小剂量螺内酯在老年难治性高血压患者中的疗效及安全性分析

卢 旭， 余蕾蕾， 陈光辉*

(1.解放军总医院心内科， 北京 1008532.海军总医院耳鼻喉科， 北京 100048)

小剂量螺内酯在老年难治性高血压患者中的疗效及安全性分析

卢 旭1， 余蕾蕾2， 陈光辉1*

(1.解放军总医院心内科， 北京 1008532.海军总医院耳鼻喉科， 北京 100048)

目的：评价小剂量螺内酯在老年难治性高血压患者中的有效性及安全性。方法：选取2015年5月至2015年12月于我院心内科门诊就诊的RH患者85例，其中男性45例，女性40例，年龄72.12±6.34岁。随机分为实验组及对照组。两组在A+C+D治疗方案的基础上，实验组加用螺内酯20mg/d，对照组服用安慰剂。随访8周，观察患者血压、血钾、血肌酐等指标的变化。结果：实验组因出现2例不良反应，及1例失访，共3例退出试验，对照组1例失访；随访8周后两组患者之间的各项指标进行统计学分析，收缩压、舒张压较前明显下降，差异具有统计学意义P<0.05；钾离子、血肌酐有所增高差异具有统计学意义P<0.05；但尚未超过正常参考值的最高限度。结论：老年难治性高血压患者中在A+C+D治疗方案的基础上，加用小剂量螺内酯可有效降低收缩压及舒张压，且耐受性较好。

难治性高血压； 老 年; 螺内酯； 小剂量

难治性高血压(resistant hypertension，RH)是指在改善生活方式的基础上，应用了足量而且合理联合了3种或3种以上降压药物(包括利尿剂)后，血压仍高于目标水平，或至少需要四种药物才能使血压达到目标水平[1,2]。难治性高血压的具体流行病学尚未知，但据相关文献报道，在高血压人群中至少10%为难治性高血压患者[3,4]。由于目前存在的降压药物尚不能达到有效的降压效果，故一些非药物治疗方法像经皮去肾交感神经、压力感受器刺激等方法应运而生。在难治性高血压的药物治疗方面，最佳治疗方案为血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting-enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)+二氢吡啶类钙拮抗剂(calcium channel blocker，CCB)+噻嗪类利尿剂(thiazide-like diuretic，D)组合(A+C+D)[4～6]。在上述组合药物治疗基础上，可选用β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物进一步控制RH患者血压[1,2]。螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，从理论上讲，螺内酯可拮抗醛固酮，进而拮抗醛固酮的保钠、保水作用，增加钠及水的排出，进而有利于降压。但目前临床上将醛固酮主要用于心功能不全患者，而较少用于难治性高血压的治疗中。目前国内外对低剂量的醛固酮在RH患者中的降压效果研究较少，而在老年人群中研究更少，故本研究主要通过在给予老年RH患者A+C+D的治疗的基础上给予小剂量螺内酯，进一步观察其降压疗效。

1 对象及方法

1.1 研究对象：选取2015年5月至2015年12月于我院心内科门诊就诊的RH患者85例，其中男性45例，女性40例，年龄72.12±6.34岁。试验组有3例患者退出，其中2例男性1例女性，其中1例为血钾增高，1例为出现乳房发育，1例女性失访。安慰剂组有1例男性出现失访。纳入标准：①85岁>年龄>65岁②RH的诊断符合中国高血压防治指南中RH的诊断标准[2]③目前未服用过醛固酮受体拮抗剂④已使用A+C+D组合治疗至少3个月。排除标准：①诊断明确的继发性高血压②肾功能不全的患者(血肌酐>133μmoL/L，肾小球滤过率<80mL/min)③收缩压>180mmHg或/和舒张压>110mmHg，需要紧急降压的患者④血钾>5.5mmoL/L，血钠<130mmoL/L⑤肝功能不全(谷丙转氨酶>正常值3倍)⑥患有糖尿病、心功能不全的患者⑦老年痴呆、依从性较差的患者⑧患有其他使用螺内酯禁忌症的患者。

1.2 方法：根据随机数表法将85例患者随机分为实验组(螺内酯组)及对照组(安慰机组)，实验组43例，对照组42例，实验组为在A+C+D组合治疗的基础上给予加用螺内酯20mg，每日1次；而对照组在A+C+D组合治疗基础上给予安慰剂治疗。共随访8周，每2周随访一次，随访内容包括：门诊血压、血钠、血钾、尿素氮、肌酐、BMI、服用药物期间的药物不良反应。入组时及随访8周结束时分别给予行24h动态血压(24-hour ambulatory blood pressure monitoring，24h-ABPM)[7]、血浆肾素(plasma renin activity，PRA)、血浆醛固酮(plasma aldosterone，PA)、醛固酮及肾素比值(aldosterone/renin ratio，ARR)、尿白蛋白。随访期间若出现以下情况则退出本试验：(1)血压低于100/60mmhg或出现低血压相关症状(2)钾离子>6mmoL/L(3)肌酐浓度超过基线正常高值的25%以上(4)出现不能耐受的副作用(5)患者失访。

1.3 检测指标

1.3.1 门诊血压、脉搏的测量：由上海鱼跃公司生产的YE655A型臂式电子血压计进行测量，共测量3次，每次间隔至少3min，取3次测量的平均值，进而记录平均血压计脉搏值。

1.3.2 血钠、血钾、尿素氮、肌酐：均抽取患者晨起空腹血，由贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析进行检测。

1.3.3 体重：由浙江永康公司生产的RGZ-120型体重秤进行称重。

1.3.4 24h-ABPM：由德国IEM公司生产Mobil-O-Graph型无创性便携式动态血压检测仪，检测当日嘱患者避免剧烈运动；袖带于左上臂，6:00～22:00每30min测量1次，22:00～6:00每60min测量1次，有效测量值>85%为有效。记录24h动态血压仪测定的24h平均收缩压/舒张压、日间平均收缩压/舒张压、夜间平均收缩压/舒张压。

1.3.5 PRA、PA、ARR：抽取患者晨起空腹血，抽取血前嘱患者休息5～15min，由我院检验科采用由意大利索灵公司全自动化学发光仪检测，试剂由索灵公司醛固酮、肾素浓度测试试剂盒检测，并计算ARR。

2 结 果

2.1 两组患者的基本资料：对两组患者的年龄、性别、BMI、心率、血压情况、相关检验、服用药物等项目进行统计学分析P>0.05，故两组患者基本资料相比较无统计学差异(见表1)。

表1 两组患者基本资料

注*ARR=PA(ng/L)/[10×PRA(ng/mL/h)]

2.2 治疗8周后两组之间血压、心率等各项指标变化情况：将随访8周后两组患者之间的各项指标进行统计学分析，收缩压、舒张压、钾离子、血肌酐、肾素、醛固酮差异均具有统计学意义P<0.05，其余各项均无统计学意义P>0.05(见表2.图1)；将对照组随访8周后各项资料与基线相比较P>0.05，无统计学差异；随访8周后将试验组各项资料与基线资料相比较，收缩压、舒张压、钾离子、血肌酐、肾素、醛固酮差异均具有统计学意义P<0.05(见表2)。

表2 治疗8周后两组之间血压、心率等各项指标变化情况

图1 随访8周后实验组与对照组舒张压及收缩压变化情况相比较

注：SBP：收缩压，DBP：舒张压，*实验组与对照组相比较P<0.05

3 讨 论

高血压在全世界已成为致残及引起死亡的的主要疾病之一[8]。据2016年中国心血管病报告指出[9]：估计全国高血压患者有2.7亿，且每年高血压患病人数呈上升趋势。而难治性高血压为高血压治疗中的一个比较常见的临床问题。我国目前尚未有明确的流行病学调查数据，据国外文献报道RH占高血压5%～45%[10,11]。RH患者血压控制较困难，能够加剧心、脑、肾等靶器官的损害，进而促进临床事件的发生。而老年人多合并其他系统疾病，极易引起靶器官的损害，像心肌梗死、脑卒中、心力衰竭及肾功能衰竭等严重疾病。引起RH的因素较多[10]，包括：遗传因素、假性顽固性高血压、容量负荷过重、合并不可逆的靶器官损害、依从性差及不良生活方式等。目前对老年RH的治疗主要为在改善不良生活方式的基础上给予药物治疗，采用最合理的药物联合方案(A+C+D)，必要时可加用醛固酮受体拮抗剂[12]。

传统观念认为醛固酮受体拮抗剂主要应用于心力衰竭及原发性醛固酮增多症的治疗，对原发性高血压的治疗效果较差。近年发现，醛固酮在原发性高血压的发生、发展中起着重要作用[13,14]，醛固酮水平与RH之间存在相关性[14]，醛固酮相关的高血压患者中PA、ARR水平明显增高，与原发性高血压相比，此类患者虽然经长期治疗，血压仍较难以控制[15]，RH患者血浆PA水平增高的原因尚未明确。在RH患者中，长期使用ACEI/ARB其PA水平增高，并且高于治疗前水平，此为醛固酮逃逸，醛固酮逃逸可使此类药物的降压效果减低，进而使血压增高，有研究表明长期使用此类药物的患者中有10%～53%的患者存在醛固酮逃逸现象[16]。目前对于醛固酮受体拮抗剂的降压机制主要为：1.通过与肾远曲小关上的盐皮质激素受体结合抑制钠-钾ATP酶，导致尿钠增多，钾的重吸收增加，进而减少循环血量，降低血压。2.存在独立于利尿作用之外的降压效果[17]：减少交感神经张力[18]、调节血管张力[19]、减轻动脉僵硬度[20]。近年来醛固酮受体拮抗剂在降压治疗的临床研究中脱颖而出。而在实际临床工作中，临床医生对使用螺内酯的最为担心的安全问题为：高血钾及肌酐及尿素氮增高，尤其是与ACEI/ARB药物联合应用时。在ASCOT-BPLA[21]的研究中对服用螺内酯作为降压药物的患者平均随访1.3年，发现螺内酯耐受性较好，且出现高钾血症的患者仅占2%，仅有6%的患者因不良反应停药；2011年ASPIRANT[22]研究中亦表明螺内酯的安全性。故螺内酯在高血压患者中的不良反应较少，安全性较高。目前临床上常用的醛固酮受体拮抗剂主要为螺内酯及依普利酮，而目前临床试验中多使用螺内酯。

在本研究中，通过对两组患者血压水平的统计分析表明：在给予A+C+D药物治疗的基础上，给予加用螺内酯后可明显降低患者的收缩压及舒张压。在随访期间，在不良事件方面：实验组共出现2例不良反应，1例为血钾增高，1例为男性乳房发育，无统计学差异；实验组8周后的血钾、血肌酐升高水平较8周前的比较有统计学差异，但均未超过正常上限，通过对上述不良反应进行统计分析说明螺内酯在A+C+D药物治疗的基础上给予加用螺内酯治疗为安全的，与国外其他的研究结果相符；而对PA、PRA的统计分析中，实验组较8周前存在统计学差异，而对照组较8周前无统计学差异，故说明螺内酯可进一步降低醛固酮及肾素水平，结合上述分析，螺内酯降压作用仍考虑与其降低醛固酮及肾素水平有关，由于本研究中观察指标较少，尚未能发现螺内酯降压的其他机制。结合目前国外ASPIRANT、ASCOT[23]、PATHWAY-2[24]研究，本研究结果与其相符合，但尚未发现螺内酯的降压幅度与患者基线血浆肾素水平、血钾水平的关系。

本研究说明在老年RH患者中在A+C+D优化治疗的基础上，给予加用小剂量螺内酯，可降低进一步血压水平，且安全。由于本研究随访时间较短，尚未明确阐明螺内酯在更长期服用的安全性，故鉴于老年患者基础疾病较多、病情发展较快，仍需密切检测相关指标。

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Efficacy and Safety of Low-dose Spironolactone in ElderlyPatients With Refractory Hypertension

LUXu,etal

(DepartmentofCardiology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100011,China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of low- dose spironolactone in elderly patients with refractory hypertension. Methods: In the hospital, 85 patients with RH were enrolled from May 2015 to December 2015, including 45 males and 40 females, aged 72.12 ± 6.34 years. They were randomly divided into test group and control group. On the basis of A + C + D regimen, the patients in the experimental group were treated with spironolactone 20mg / day, the control group was given placebo. Followed up for 8 weeks to observe the changes in blood pressure, serum potassium and serum creatinine. Results: In the experimental group, there were 2 cases of adverse reactions, 1 case of lost visit, a total of 3 cases of withdrawal test, the control group 1 case lost. The mean value of systolic blood pressure and diastolic blood pressure decreased significantly after 8 weeks follow-up. The difference was statistically significant (P <0.05); Potassium ion, serum creatinine increased significantly was statistically significant P <0.05; but not yet exceeded the normal reference value of the maximum. Conclusion: In elderly patients with refractory hypertension in the A + C + D treatment program based on the addition of low-dose spironolactone can effectively reduce systolic and diastolic blood pressure, and tolerance is better.

Resistant hypertension; Elderly; Spironolactone; Low-dose

1006-6233(2017)08-1294-08

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.08.018

*【通讯作者】陈光辉