多米诺肝移植的临床研究进展

曹顺琪，郑虹（.天津医科大学一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院器官移植中心，天津 3009）

1 概 况

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法［1-2］。供体肝脏短缺常可造成某些患者在等待肝移植期间死亡或病情加重而无法接受移植手术。为了满足供体肝脏的供给，各种扩大供肝来源的技术策略相继用于临床，如亲体肝移植、劈离式肝移植和多米诺肝移植 （domino liver transplantation，DLT）［3］。1995年，Furtado等［4］在葡萄牙完成了首例DLT手术。DLT的定义是来自严重先天代谢性疾病患者形态正常的肝脏（排除其他病因引起的肝病）作为供体肝脏，移植到另1例患者体内。与通常施行的肝移植相比，DLT具有一定的固有优势：① 因先天代谢性疾病患者的年龄较小、且不合并门脉高压症，大多数多米诺供肝质量较好；② 冷缺血时间短［5］。DLT因其固有缺陷，常可最终导致多米诺肝移植受者罹患相应的代谢性疾病。

2 多米诺供肝来源

多米诺肝移植供者通常需满足以下条件：① 存在肝外疾病；② 肝脏形态及功能良好；③ 所罹患的先天性遗传缺陷具有相当长的发病潜伏期［6］。历经20余年的探索，如下疾病用于DLT并取得了相应经验。

2.1 家族性淀粉样多发性神经病（familial amyloid polyneuropathy，FAP）：FAP是一种神经退行性常染色体显性遗传疾病，转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突变产生不溶性纤淀粉样蛋白，沉积于末梢神经、胃肠道、心脏、脑等组织器官的细胞间质，引起以末梢神经、自主神经感觉障碍为主的临床综合征。周围神经和自主神经病常在20～30岁发病，进展缓慢，发病后10～15年死亡［7-9］。因为90%循环TTR产自肝脏，故肝移植可有效治疗此病［10］。1991 年 Holmgren 等［11］首次实施经典肝移植治疗FAP并成功。切下的FAP肝脏满足：① 功能及解剖形态学正常；② 质量好，无门脉高压；③ 冷缺血时间短；④ 形成临床系统性淀粉样蛋白沉积时间长，因此可作为DLT供肝。

自第1例FAP供肝DLT实施以来，许多国家的移植中心已成功开展。FAP患者供肝可以是左叶、右叶和全肝，也可劈离成两部分移植入2例受者［12-13］，供肝来源不仅可以是尸肝，也可以为活体供肝［14-16］。朱志军等［17］发明了肝移植新术式—双多米诺供肝交叉辅助式肝移植，多米诺供者1为肝豆状核变性患者，多米诺供者2为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏患者，二者肝脏代谢互补，共植入FAP患者体内。

DLT手术后受者FAP复发被称之为医源性TTR淀粉样沉积［18］。美国病案报道1例70岁肝癌患者接受DLT，1年后肝脏活检未显示蛋白沉积同时肝癌未复发［19］。一组接受DLT的7例描述性报道显示，中位随访时间为24个月（12～40个月）内无淀粉样蛋白沉积症状［20］。然而，葡萄牙一项报道中显示移植后3年皮肤活检出现TTR沉积［21］。之后陆续报道DLT术后医源性TTR淀粉样沉积（表1）。研究表明，DLT受体出现医源性TTR淀粉样沉积的临床特征与先天性FAP患者不同［18，22］。此前，报道DLT受体需要20年或更长时间的出现淀粉样蛋白沉积，并发展为FAP的症状，但是根据表1中的文献，从系统性淀粉样蛋白沉积至出现症状可能比先前设想的时间早。

表1 DLT术后FAP复发情况

表2 接受MSUD供肝的DLT受体情况

2.2 枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）：MSUD是一种常染色体隐性遗传代谢疾病，支链酮酸脱氢酶多酶复合体缺陷导致支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸积累从而致病［29］，主要临床特征包括神经精神障碍和隐匿性神经功能恶化［30］。目前，许多国家移植中心成功报道了MSUD的供肝用于DLT（表2），受体支链氨基酸检测接近于正常水平，术后生存率令人满意，但缺乏长期随访进一步证实其安全性。

2.3 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）：FH为常染色体显性遗传疾病，血浆低密度脂蛋白胆固醇升高导致，增加心血管疾病的风险。肝脏产生50%～75%的低密度脂蛋白，因此，肝移植可有效治疗此病［37］。FH供肝用于 DLT 已有文献提及［38］。Guan 等［39］报道了接受FH供肝受者术后6年随访期间未发现FH相关临床症状。另一项病案报道的结论相同，移植术后7年，多米诺肝移植受者移植物功能良好，无肝癌复发，无冠状动脉疾病以及外周胆固醇沉积［40］。尽管FH供肝成功应用于临床，但缺乏大量病例及长时间随访进一步验证其安全性。

2.4 原发性高草酸尿症1型（primary hyperoxaluria types 1，PH1）：PH1是一种罕见的常染色体隐性遗传性代谢紊乱疾病，由于肝脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏［41］，导致草酸产生过多、草酸钙沉积、肾钙质沉着症和终末期肾功能衰竭［42］。肾移植、肝肾联合移植可有效治疗PH1［43-44］。作为代谢性疾病，PH1供肝能否作为DLT供肝来源尚存明显争议。

2001年，Donckier等［45］首次用PH1供肝实施DLT，术后8个月，受者肝功能正常，肿瘤未复发，但形成进展性高草酸尿和肾功能不全。之后，陆续有PH1供肝用于DLT的文章发表 （表3）［46-48］。Saner等［49］实施了5例DLT，术后4周内所有受者尽管肝功能良好但均出现肾衰竭，4例患者死亡，存活者也因肝动脉阻塞接受了二次肝移植。以上结果均表明PH1供肝不具备作为DLT肝源的条件。然而，PH1供肝实施DLT可用于小儿等待肝移植亟需手术患者正式实施肝移植前桥接治疗。Casas-Melley等［50］报道了暴发性肝衰竭新生儿接受PH1供肝以延长生存时间，待患儿4个月时接受其母亲肝脏左叶活体肝移植手术。

表3 接受PH1供肝的DLT受体情况

2.5 甲基丙二酸尿症（methylmalonicacademia，MMA）：MMA属常染色体隐性遗传。临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。2016年，Khanna等［51］报道首例MMA供肝应用于DLT，取得了成功。但病例少，随访时间短仍需验证其安全性。

3 关键外科技术

同经典肝移植相同，术前要进行血管造影，观察移植患者门静脉和肝动脉发出的部位以及肝静脉汇入下腔静脉的部位，了解血管的分支和有无变异。DLT关键点在于静脉流出道的重建，既要保证DLT供者血管袢保留足够长，也要保证供肝肝后血管袢的长度，因此，大多采用双背驼式肝移植［52-55］。

为保证折中的血管长度，DLT常采用各种外科方法进行静脉流出道重建。之前，由于多米诺供者保留肝上上腔静脉残端太短无法与多米诺受者肝上上腔静脉残端吻合时，一些移植中心常采用端侧吻合肝下下腔静脉的方法［56］。然而一些并发症随之出现，特别是巴德-吉亚利综合征。为了增加流出道长度，采用来自心脏停跳供者髂腔静脉连接部移植物的方法，肝中静脉和肝左静脉缝合在一起，之后连同肝右静脉和髂腔静脉连接部吻合，并吻合于受体下腔静脉［57-59］。倒转的“Y”字形门脉分叉部也应用于延长流出道长度［60］。2006年，Mergental等［61］通过使用自体脐静脉作为移植物。流出道残端的多次吻合势必会产生因术后流出道梗阻造成的并发症出现。通过使用髂静脉补片或是叫做“Bellvitge arterial graft”动脉补片的改良流出道重建技术出现，预防了静脉流出道梗阻［62-63］。Pinheiro等［64］进一步改良静脉补片技术，在肝右和缝合的肝中/左静脉间增加一个补片。一项回顾性分析表明，动脉移植物应用于流出道重建较其他类型移植物在DLT患者中更可行和安全［65］。此结论仍需大样本验证。

4 长期预后

早些年，DLT 大多数研究局限于病例报告。近年来，随着临床病例的积累和系统性随访时间的增加，大宗样本的回顾性分析逐渐出现［66-74］。DLT供者及受者临床长期预后均应考虑。多米诺肝移植注册中心（Domino Liver Transplantation Register，DLTR） 数据显示，DLT手术不会对供者增加风险［75］。与FAP非多米诺供体相比，FAP多米诺供者组有相似的血管、胆道并发症发生率、60天病死率和移植物存活率［71］。另一篇文章报道表明，接受活体肝移植9年后20例FAP多米诺供者均存活［66］。

多米诺受者安全性是关键，同经典尸肝肝移植比，DLT不会对受者产生伤害［71］。2007年，Yamamoto等［68］报道了 28例 DLT，原发病肝癌组1、3和5年生存率（67%、15%和15%）低于非肝癌组（93%、93%和80%）。同时，FAP供肝DLT受体临床预后令人满意。

然而，2015年Marques等［69］回顾性分析却认为，与经典肝移植相比，DLT组有更高的病死率、较长的重症监护病房（intensive care unit， ICU）停留时间、住院时间和更高的背驼式并发症（由背驼式肝移植手术方式导致的静脉流出道梗阻）。随着病例积累及长期预后观察，将会得出更多结论来探讨DLT存在的争议。

5 总 结

几十年来，移植领域不断探索将多米诺肝移植用于临床，以珍惜供体资源与缓解供肝短缺。目前，多米诺供肝来源主要为FAP患者的肝脏，MSUD、FH和MMA供肝的利用亦呈增加趋势；鉴于已有临床证据，不建议利用PH1供肝。在外科技术方面，各种新技术已用于移植肝流出道重建，其中，选用动脉移植片辅助重建流出道尤为可行和安全。同时，DLT的供者和受者的生存率及预后结果令人满意，但DLT同经典肝移植相比存在风险，仍需累积大宗病例及长期随访结果，以确保其安全性。