2016年活体肝移植受体指南——专家解读

李江，潘澄（天津市第一中心医院肝移植科，天津市器官移植重点实验室，天津 300192）

目前，活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）在世界范围内越来越多地被人们所接受，成为解决供体肝脏短缺的重要策略。然而，与尸体肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）相比，LDLT受到伦理学、内科学及外科技术等多方面的挑战，而其中许多问题尚未解决。本文介绍了国际肝脏移植协会（International Liver Transplantation Society，ILTS） 2016年发表的活体肝移植指南。本指南的目的是提供LDLT相关的专家意见、共识和最佳的操作指南，并将定期更新，以期准确、有效地传达最新的经验和进展，有助于临床医师参考使用。

本指南严格按照ILTS政策和实践指南要求书写，证据来源于相关临床问题和典型病例，由ILTS指定的书写小组主席提出，并由ILTS指南委员会和理事会批准通过。全文草案经过众多ILTS会员和非ILTS会员讨论，最后发表在美国Transplantation杂志。本指南推荐意见基于2016年3月之前的可得文献，采用推荐、评估、制订与评价的分级（grade of recommendation，assessment，development and evaluation， GRADE）系统对循证医学证据的证据质量和推荐强度进行评估。

每个证据级别已被分为强有力的，有条件的或不推荐的［1-2］，这将取决于证据本身的质量、利害间的平衡、对患者的重要性以及成本效益（表1）。通过对证据进行评估并制定相应的标准，将证据质量评为高、中、低（a、 b或c）3个等级。尽管这些推荐意见对疾病的预防、诊断和治疗提供了相应的办法，但是，它们并不一定代表治疗的标准，只有当治疗团队在充分考虑到每个患者的具体情况后才能适用。

表1 推荐强度和证据质量分级

1 对受者的评估

相对于DDLT而言，对成人LDLT受者的评估应当由一个多学科的团队完成。当1例LDLT等待者出现原发性移植物失功需要立即行再次肝移植的情况下，应当享有与尸体供肝等待者同等的权利。活体肝移植术前需要对影响受者预后的因素进行详细地评估。评估的内容包括明确受体门静脉高压的情况（采用间接测压法测量门静脉压力和梯度）、肝性肺动脉高压的情况（如果严重可能影响移植物的血液回流）和供受体间的免疫学相容情况（通过术前交叉配型）［3-8］。了解以上信息可以帮助选择LDLT的合适受者，明确合适的移植物类型（如肝左叶或是肝右叶移植物），同时还便于人们采取各类措施改善患者的预后（如对交叉配型结果阳性的患者给予脱敏疗法）［4-6］。最后，术前还需要对门静脉血栓的情况进行仔细评估。

1.1 紧急肝移植患者：来自西方国家的数据显示，LDLT在急性肝病患者中的治疗效果并不理想。但是亚洲的几项研究数据已经显示出LDLT治疗急性肝病患者中的显著成效［9-14］。尤其在紧急情况下，需要考虑LDLT捐献者的手术风险以及是否自愿等问题。亚洲一些成熟的肝脏移植中心已经通过制定相关预案包括24小时影像学检查、内镜检查、临床心理评估甚至法律援助来对捐献者进行评估并确保符合法律要求［10-13］。因此，在亚洲，急性或慢加急的肝功能衰竭患者成为LDLT的主要适应证。而在西方国家，成人间活体肝移植研究队列（adult to adult living donor liver transplantation cohort study，A2ALL）的研究数据显示，LDLT通常针对病程相对缓慢的患者［15-16］。来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health， NIH）的研究数据显示，选择终末期肝病模型（model for end-stage liver stage， MELD）评分较低的患者行LDLT，能够有效降低受者肾功能衰竭和营养不良的发生率，而这些正是影响等待移植患者生存率和术后并发症发生率的关键因素。近年来，LDLT的效果得到显著改善，尤其是移植远期效果同样令人振奋［17］。

1.2 肝癌肝移植患者：在亚洲，肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）患者占所有肝移植患者数量的1/3，而在欧美国家，HCC患者仅占肝移植患者的10%～20%。在亚洲，受器官移植需求的不断增加和供肝捐献不足的影响，HCC患者难以获得死亡捐献者来源的供肝，而LDLT为HCC患者提供了手术机会，并极大地减少了等待名单上的HCC患者的退出率［18］。因此，许多亚洲的移植中心已经对HCC患者行LDLT采用扩大的标准［19-22］。然而，ILIS对于采用何种扩大的HCC肝移植的标准尚缺乏共识。因此，各大移植中心需要充分权衡供者风险与受者的获益情况，从而制定最佳的标准。

1.3 活体肝移植技术的挑战：Budd-Chiari综合征和门静脉血栓尤其是延伸到肠系膜上静脉的血栓形成，通常被认为是LDLT手术的禁忌证。在西方国家，由于死亡后捐献供体相对充足，全肝移植能够充分避免LDLT的技术难题。然而，通过经验的不断积累和手术技术的不断改进，这些技术上的难题已经被亚洲的一些移植中心攻克，不再是LDLT的绝对禁忌证［23］。

推荐意见1：受尸体供肝来源情况的影响，世界不同地区LDLT受者的选择标准不尽相同。亚洲LDLT的主要指征是病情危急肝病患者，术后能够获得较为理想的结果（1b），而在西方国家，LDLT通常更适用于病程相对缓慢的的肝病患者。

推荐意见2：LDLT能够显著减少移植等待名单上HCC患者的退出率（1b）。 尽管超过米兰标准的晚期肝癌患者可能会受益于LDLT（1b），然而，专家们对于标准究竟可以扩大到什么程度尚无统一意见。（2c）

推荐意见3：二次肝移植、Budd-Chiari综合征和门静脉血栓形成在一些经验丰富的移植中心并不是LDLT的绝对禁忌证。（1b）

2 血流动力学和供肝大小的评估

影响LDLT总体效果的最常见的因素是小肝综合征（small for size syndrome，SFSS）。SFSS可以定义为术后第1周内出现的移植肝功能不全，临床表现为凝血功能障碍、胆汁郁积、肝性脑病和腹腔积液，排除其他原因如血管、免疫方面等因素［24］。SFSS的病因通常是多因素的，包括移植物和受者的因素。移植物因素包括移植肝大小和重量。根据现有文献，大多数LDLT中心认为体积超过受者标准肝体积（standard liver volume， SLV）40%的供肝或供肝重量/受者体重（graft to recipiant weight radio， GRWR）＞0.8%的移植物是相对安全的［25-26］。随着经验的积累和技术的不断改进，最小移植物体积与标准肝体积比的安全限度可以降低到35%［27］，GRWR可以小于0.8%。重要的是，当供体年龄偏大（＞50岁）时，会相应对移植肝的再生和大小提出更好的需求［16］。患者因素包括门静脉高压的程度和总体的临床状态。有大量的动物实验和临床研究的目的是明确门静脉高压的严重程度和移植物高灌注的关系［28-32］。许多研究表明，针对门静脉压力和流量的调节是使用小肝移植物实施LDLT的关键。因此，在术中进行血流动力学（术中对肝动脉和门静脉血流的测量）的监测是重要的，可以筛选和管理具有发生SFSS风险的患者［33］。如果门静脉压超过20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），可以通过结扎脾动脉［34-35］、脾切除术［35-36］、脾肾分流［37］、门腔血管半转位［38-39］和肠系膜静脉-腔静脉分流等方式来实现门静脉流量的调节［30］。关于药物因素在调节门静脉流量和预防SFSS发生方面的作用已经在动物模型中得到证实，但缺乏临床研究。流出道的重建作为优化移植功能和防止SFSS发生的关键因素将在以下部分介绍。此外，肝功能失代偿的程度也会影响移植物的功能和患者预后，因而，采用小肝移植物进行LDLT时应予以考虑［16，40］。

推荐意见1：发生SFSS时，移植物功能的受损和功能障碍不仅反映了移植物的大小和质量，同时也反映了受体门静脉高压所引起移植物过度灌注程度。（1b）

推荐意见2：强烈建议术后早期对门静脉和肝动脉血流动力学的监测，用于早期预防、诊断和治疗SFSS。（1b）

推荐意见3：脾动脉结扎/栓塞以及其他门-体静脉分流术能够有效的预防和治疗SFSS。（1b）

推荐意见4：药物因素在调节门脉流量中的作用尚不可知，有待于临床实验研究证实。（2c）

3 移植术式的选择

3.1 左半肝LDLT：由于供者安全方面的考虑和对SFSS的充分了解，成人之间的左半肝LDLT已经在世界范围内被人们所接受［25，41-47］。由于供肝体积相对较小，足够大的流出道是保证供肝功能和防止发生SFSS的关键。扩大肝静脉的流出道可以通过多种外科技术实现［48-50］。当采用带尾状叶的左半肝移植时，尾状叶流出道的血管重建能够有助于供肝组织的再生和预防 SFSS 的发生［42，48，51-52］。关于动脉的重建，对于活体供肝多个动脉是否常规进行重建仍存在争议［44，53］。对于胆管的离断部位需要特别小心，防止损伤尾状叶汇入左肝管的胆管分支［42，54］。

推荐意见1：目前，通过筛选之后供体/受体组合，可以成功的实施成人左半肝的LDLT。（1b）

推荐意见2：扩大肝静脉流出道对于优化移植物功能至关重要，并且可以通过多种手术技术实现。（1b）

推荐意见3：带尾状叶的左半肝LDLT和血管重建技术有助于预防SFSS的发生。（2c）

推荐意见4：针对供肝多个肝动脉的重建的必要性，尚缺乏统一的意见，需要具体情况具体考虑。（2c）

推荐意见5：应特别注意胆管劈离部位，以避免多个胆管的吻合。（1c）

3.2 右半肝肝移植：由于肝脏大小的因素，右半肝LDLT是成人活体肝移植最常采用的术式［9，15］。尽管如此，如果不能妥善预防SFSS的发生，也会使右半肝LDLT的效果大打折扣。

对于右半肝肝移植来说，构建良好的肝静脉流出道是成功移植的关键［55-56］。

右半肝LDLT是否带肝中静脉仍是一个有争议的话题，在之前发表的关于活体肝移植捐献的ILTS指南中曾被提到过［57］。当移植物不带有肝中静脉时，需要重建直径＞5 mm的右后叶静脉和来自第5段及第8段的静脉分支。可以采用不同的血管重建方式来实现［56，58-60］。如果移植肝带有肝中静脉，需要对肝右静脉与肝中静脉形成一个三角形的开口［61］，以便于直接与受体的下腔静脉进行吻合。

由于右半肝移植物门静脉变异的发生率为10%～35%，外科医师需要熟悉各类门静脉重建技术［62-64］。术中采用手术放大镜或手术显微镜完成对复杂动脉的重建［65-67］。在受体胆道无异常的情况下，胆道端端吻合是目前最常用的胆道吻合技术［54，68］。胆道内引流或外引流支架对于降低胆道并发症的作用尚不清楚，由于支架管本身也会引发并发症［68］。当供肝存在1个以上的右肝管并且它们相隔很近时，应将相邻的胆管开口重建为单一开口，然后施行端对端的胆道吻合［69-70］。

推荐意见1：右半肝LDLT可以解决供受体大小匹配的问题，也是常规开展LDLT的移植中心最常用的移植术式。（1b）

推荐意见2：最佳的肝静脉流出道是LDLT技术的关键，建议保留和重建直径＞5 mm的右半肝的主要静脉分支。（1b）

推荐意见3：肝动脉吻合过程需要借助手术显微镜或手术放大镜在放大的手术视野下完成。（1b）

推荐意见4：胆管的对端吻合是胆管重建首选的技术。（1b）

推荐意见5：胆道内引流或外引流支架对于降低胆道并发症的作用尚不清楚。（2b）

3.3 双供肝肝移植：双供肝LDLT可以用作预防SFSS的备选术式，同时当部分供肝无法满足受者代谢需求时，双供肝LDLT可以提高供者的安全性。

自2000年以来，Asan集团和其他一些移植中心陆续开展了双供肝的LDLT手术［55，71-74］。肝切除术遵循单个移植物LDLT中使用远端肝门切除的原则。移植手术和吻合顺序取决于移植物的类型（2个左半肝移植物与1个左半肝+ 1个右半肝移植物的比较），当左半肝移植物旋转180°放置在腹腔里时［55］，肝门的三维解剖结构发生了变化。左右半肝双供肝移植LDLT，由于是分别使用左半肝移植和右半肝移植的结合，双侧移植物均处于原位［75］。

双供肝移植最常见的手术并发症是胆道狭窄（18%）和肝静脉流出道的梗阻（13%）。当左半供肝被植入右侧部位时更容易出现肝静脉流出道的梗阻。相反，以左半肝植入左侧、右半肝植入右侧的经典原位的方式进行移植则不容易出现流出道梗阻的情况。这可能与异位移植的左半供肝因增生造成对肝静脉的压迫有关。双供肝移植与单一供肝移植在总体生存率、远期并发症的发生率和并发症严重程度等方面相比，差异无统计学意义［75-76］。随着时间的推迟，即使某一侧供肝出现萎缩亦不会影响患者的肝功能及生存率［76］。

推荐意见1：双供肝LDLT术式可以在高度专业化的移植中心实施，通常作为单一移植物因大小难以与受者相匹配时的备选方案。（1b）

推荐意见2：双供肝LDLT由于避免了供者右半肝的捐献，使供者不会面临剩余肝脏容积不足的风险，从而更加确保了供者的安全性。（2c）

推荐意见3：在高度专业化的移植中心实施双供肝LDLT和单供肝LDLT的受者总体生存率、远期并发症的发生率和严重程度差异无统计学意义。（1b）

4 LDLT手术例数对患者预后的影响

有多项研究支持这样的观点，与其他复杂的外科手术相比，进行LDLT手术具有一个明显的学习曲线［77-82］。当开展到15～20例之后，大多数移植中心LDLT会达到瓶颈状态，在这个阶段，大多数移植中心通常会取得与尸体供肝移植相类似的结果［16］。而对于那些零星开始LDLT的中心来说，这是一个不得不考虑的因素。

推荐意见：鉴于移植手术例数对LDLT手术效果的影响，即将开展的以及正在进行的LDLT项目需要采取必要的措施，减少外科医生的学习曲线对患者手术效果的影响。（1b）

5 移植术后的护理

相比于尸体供肝移植，活体肝移植需要更加复杂的手术技术，受者总体并发症的发生率也较高［15，83-86］。LDLT术后最常见的并发症包括腹腔出血及肝动脉血栓形成［83-85］。移植术后处理腹腔内出血的最佳方式即再次手术。早期动脉血栓的形成通常通过超声监测发现，需要通过手术切除血栓并再次行动脉的吻合［87］。原发性移植物无功能（primary nonfunction， PNF）是移植术后早期较为罕见的并发症，在尸体供肝移植中的发生率为0.5%～5.0%，而在活体肝移植中不常见，主要原因在于供肝质量较好，并且冷缺血时间更短［15，84］。

排斥反应的发生率在活体肝移植中与全肝移植相类似，治疗上采用相同的方案即激素冲击治疗，提高免疫抑制剂的水平以及针对难治型的排斥反应进行抗体治疗等。LDLT术后感染的发生率较高，可能与术后更容易出现的胆道并发症所导致的胆瘘和腹腔内脓肿形成有关［15，83-86］。据报道，胆瘘的发生率在LDLT中约为15%～30%，而在DDLT 中约为 4% ～ 10%［83-84，88］。胆瘘的治疗包括通过内镜逆行胆胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP），经皮经肝胆胰管造影（percutaneous transhepatic cholanic， PTC）或手术的方式修复胆道引流。SFSS是LDLT术后早期另一个常见的并发症［89-90］，主要通过营养支持和内科治疗，如果存在感染迹象，需要在进展成全身感染之前考虑再次肝移植。LDLT由于肝外胆道较短以及多个供肝胆道的出现（发生率约为50%～60%），术后出现远期胆道狭窄的发生率（20%～30%）明显高于DDLT，并且处理起来更加困难［15，83-86，88］。原发病的复发也是影响 LD 和DD移植受者远期预后的关键因素。有研究数据显示，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）患者接受LDLT的预后要比接受DDLT的预后差，但该结论尚存在争议［91-93］。HCC是活体肝移植最常见的适应证之一，尤其在亚洲［94］。多个移植中心曾报道HCC患者行LDLT后肝癌复发率较高，这可能是由于LDLT患者平均等待时间较短，随着等待时间的延长，许多HCC等待患者可能因为肿瘤的进展而退出等待名单［95-96］。最近的临床数据显示，通过LDLT或DDLT治疗的HCC患者生存率没有明显差异［97-99］。其他移植术后可能复发的疾病包括原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）、原发性胆汁性肝硬化（primary billiary cirrhosis， PBC）、自身免疫性肝病（autoimmune hepatitis， AIH）、酒精性和非酒精性肝病。目前还没有足够的证据表明以上疾病在两种不同手术术式后的复发风险存在显著差异。

推荐意见1：术后早期需要密切监测LDLT受体是否存在腹腔内出血以及肝动脉血栓的形成（肝血管超声监测，1b）。

推荐意见2：LDLT和DDLT受者排斥反应的发生率相近，因此，不需要针对两者制定特有的免疫抑制方案。（1b）

推荐意见3：胆瘘的发生在LDLT受体中更为常见。治疗方案根据患者的临床表现有所不同，通常包括观察，经皮穿刺置管引流，胆道支架置入和/或手术干预。（1b）

推荐意见4：LDLT更容易发生SFSS，可以通过完善供肝的选择，调整入肝血流以及优化流出道等方式来降低SFSS的发生率。（1b）

推荐意见：胆管吻合口狭窄在LDLT术后更常见，可以通过内窥镜或经皮肝穿球囊扩张和支架置入甚至手术修复的方式来治疗。（1b）推荐意见6：与DDLT受者相比，原发病（尤其是HCC，HCV）的复发在LDLT中似乎并不常见，这将有助于指导选择合适的供受者。（1b）

6 儿童肝移植

针对儿童的LDLT最常采用的术式是左外叶肝移植［100-101］，其他术式依次是左半肝，减体积的左半肝，右半肝以及右后叶移植［100］。儿童LDLT总体手术效果令人满意，并且优于尸体供肝肝移植的效果［102］。外科并发症包括胆道并发症（14.0% ～ 20.6%）［101，103］，肝动脉血栓（6.0% ～10.7%）［101，103-104］和门静脉并发症（狭窄或是血栓形成 4.0% ～ 9.1%）［101，103，105-106］。急性细胞排斥反应是引起组织学异常最常见的原因（29.5%～48.7%）［102］，慢性排斥反应的发生率较低2.0%～3.4%［102，107］，然而，儿童肝移植总体排斥反应的发生率为5%［108］。据报道，移植术后淋巴组织增生性疾病的发生率为2.4%～11.3%［102］。相比较于劈离式肝移植，LDLT移植术前对供肝的损伤程度更小，因此LDLT通常能够获得更令人满意的移植物功能［109］。活体供肝的捐献涉及到的伦理问题主要是对供者病死率的担忧。大多数的儿童肝移植的病例，供者作为受者父女的一方，因此需要充分考虑家庭成员的因素（比如，家庭是否存在1个以上的孩子以及供肝者是否是家庭的主要劳动力等）。

推荐意见1：LDLT已经成为儿童肝移植成熟的手术术式，具有非常令人满意的效果。（1b）

推荐意见2：儿童LDLT中对供肝者的评估需要考虑到家庭的因素（如家庭是否存在1个以上的孩子以及供肝者是否是家庭的主要劳动力等，1c）。