补肾法对芳香化酶抑制剂所致骨丢失的疗效观察

李娟娟，梁丽春

（广东省中西医结合医院，广东佛山528200）

补肾法对芳香化酶抑制剂所致骨丢失的疗效观察

李娟娟，梁丽春

（广东省中西医结合医院，广东佛山528200）

目的：研究补肾法对运用芳香化酶抑制剂（AIs）进行内分泌治疗后导致骨量减少的乳腺癌患者骨密度和血清骨转换标志物的影响。方法：观察70例因AIs所致骨量减少的乳腺癌患者，随机分为治疗组和对照组各35例，两组均服用钙尔奇D片，每日1片，治疗组同时予补肾中药，每日1剂，连续治疗12个月。检测治疗前后腰椎和股骨颈BMD、骨密度T值、血清骨钙素（BGP）和碱性磷酸酶（BALP）水平，并评价用药的安全性。结果：治疗后治疗组腰椎和股骨颈BMD、骨密度T值均较治疗前明显上升（P＜0.01），BGP、BALP水平下降（P＜0.05），对照组腰椎和股骨颈BMD水平、BGP、BALP水平较治疗前下降（P＞0.05），骨密度T值升高（P＞0.05）；与对照组比较，治疗组治疗后腰椎和股骨颈BMD骨密度T值水平升高（P＜0.05），BGP、BALP水平明显下降（P＜0.05）。治疗期间治疗组未出现有骨折等不良骨关节事件，而对照组出现1例下肢骨折事件。结论：补肾法可减轻AIs内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者的骨丢失，提高骨密度，改善骨代谢异常。

补肾法；芳香化酶抑制剂；绝经后乳腺癌；骨丢失

第三代芳香化酶抑制剂（AIs）是绝经后激素受体阳性型乳腺癌患者辅助内分泌治疗的首选药物［1］，其作用的机制是通过抑制芳香化酶的作用减少雌激素合成，并通过抑制肿瘤细胞内芳香化酶活性抑制肿瘤细胞生长［2］，而雌激素在维持骨量中起着重要作用。AIs削弱了雌激素对骨骼的保护作用，加剧骨丢失，使骨吸收标志物的浓度增加，这种AIs所致的骨质疏松和骨折的风险增加，骨矿物质密度下降被称为芳香化酶抑制剂治疗相关骨丢失（AIBL）［3］。在AIs治疗过程中，服用AIs的乳腺癌患者骨丢失是同龄绝经后正常妇女的2倍以上，极易导致骨质疏松，甚至骨折［4］。因此如何治疗AIs所致的骨丢失，防止骨折的发生，是值得临床医生重视的一个问题。补肾法是中医药干预改善乳腺癌内分泌治疗所致不良反应常用的大法。该研究通过采用补肾法治疗AIs所致的骨丢失患者，观察患者的腰椎和股骨颈BMD、骨密度T值和血清骨钙素（BGP）和碱性磷酸酶（BALP）水平的变化，并评价用药的安全性，评价补肾法的疗效，现报道如下。

表1 2组患者一般资料比较 （±s）

表1 2组患者一般资料比较 （±s）

组别 例数 年龄（岁） 绝经年龄（岁） 体重指数（BMI）腰椎BMD（g/m2） 股骨颈BMD（g/m2） 骨密度T值 服用AIs时间（年）对照组 35 56.1（50～63） 49.3（43～56） 24.3（18.9～27.8） 0.835±0.073 0.752±0.068 -1.98（-1～-2.4） 2.4（1～4.3）治疗组 35 55.6（49～64） 49.1（44～55） 24.1（19.2～28.1） 0.832±0.069 0.760±0.052 -2.01（-1～-2.4） 2.5（1～4）

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 收集我院门诊 2014年6月-2016年6月符合纳入标准的乳腺癌患者70例，运用随机数字表法分为两组。治疗组年龄49～64岁，平均55.6岁；对照组年龄50～63岁，平均56.1岁；两组年龄、绝经年限、体质指数、骨密度、服用AIs时间等一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，两组病例一般资料见表1。

1.1.2 诊断标准 乳腺癌患者绝经状态的诊断标准参照2011年《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识》［5］。

骨密度诊断标准参考WHO对绝经期妇女腰椎正位及髋骨的BMD值，骨矿物质T值的测量标准：正常骨量：T值≥-1.0；骨量减少：-1.0＞T值＞-2.5；骨质疏松症：T值≤-2.5。

1.1.3 纳入及排除标准 ①纳入标准：绝经后乳腺癌术后患者，雌激素受体阳性；术后病理分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者；年龄≤65岁，卡式评分＞7分，肝肾功能正常。采用双能X线骨密度测量仪，测量患者腰椎L2～L3正位和股骨颈BMD的基线T值-1.0～-2.5SD。患者知情同意。②排除标准：除口服AIs外还使用其他抗肿瘤药物；1年内曾使用过激素类药物；存在已知可能增加骨折风险类的疾病，例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、甲亢、糖尿病、多发性骨髓瘤等；伴有严重心血管疾病；髋骨骨折家族史、脆性骨折家族史；有吸烟史。

1.2 方 法

1.2.1 治疗方法 对照组口服来曲唑2.5 mg，1片/ d；予钙尔奇D（含钙元素600 mg及VitD3125 IU，惠氏制药有限公司生产，生产批号：1404102），1片/ d。治疗组在对照组基础上予补肾方。药物组成：山药、茯苓、补骨脂各15 g，桑寄生30 g，骨碎补、牛膝各15 g，鸡血藤30 g，五指毛桃20 g，狗脊15 g，白术15 g，水煎服，日1剂。两组均治疗12个月。

1.2.2 观察指标及检测方法 治疗前及用药12个月后采用双能X线骨密度测量仪，测量患者腰椎L2～L3正位和股骨颈的BMD和T值；采用酶联免疫吸附法测量血清碱性磷酸酶（BALP）、血清骨钙素（BGP）水平。酶联免疫试剂盒购自南京普朗医疗设备有限公司，由我院检验科严格按照说明书操作检测。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后腰椎和股骨颈BMD及骨密度T值的比较

与本组治疗前比较，治疗12个月后治疗组的腰椎和股骨颈BMD、骨密度T值均明显升高（P＜0.05）；对照组腰椎和股骨颈BMD水平出现下降趋势，骨密度T值升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组的腰椎和股骨颈BMD显著高于对照组（P＜0.05）；骨密度改善程度优于对照组（P＜0.05）。结果见表2。

表2 2组患者治疗前后腰椎和股骨颈BMD比较 （g/m2，±s）

表2 2组患者治疗前后腰椎和股骨颈BMD比较 （g/m2，±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05

组别 例数 时间 腰椎BMD 股骨颈BMD T值对照组 35 治疗前 0.835±0.073 0.752±0.068 -1.98±0.03治疗后 0.815±0.021 0.738±0.022 -1.41±0.03治疗组 35 治疗前 0.832±0.069 0.760±0.052 -2.01±0.01治疗后 0.901±0.0721）2）0.823±0.0421）2）-0.95±0.051）2）

2.2 两组患者治疗后血清骨转换标志物的变化

与本组治疗前比较，治疗12个月后治疗组的BALP、BGP水平均明显降低（P＜0.05），对照组治疗前后BGP、BALP水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组BGP、BALP水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表3。

表3 2组患者治疗前后血清骨转换标志物的比较 （±s）

表3 2组患者治疗前后血清骨转换标志物的比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05

组别 例数 时间 血清碱性磷酸酶（U/L）血清骨钙素（ng/L）对照组 35 治疗前 27.82±9.03 597.85±80.57治疗后 25.85±7.55 589.03±78.52治疗组 35 治疗前 28.33±8.48 628.45±70.33治疗后 20.96±5.881）2）610.83±68.891）2）

2.3 药物安全性

2组患者在治疗前后查血常规、肝功、肾功、心电图均未见明显异常变化，在治疗过程中未出现明显药物过敏、消化道反应等不良反应，治疗组未出现骨折等不良骨关节事件，而对照组出现1例下肢骨折事件。

3 讨论

对激素依赖性乳腺癌，芳香化酶抑制剂是受体阳性的绝经后乳腺癌患者的一项标准化治疗。研究显示芳香化酶抑制剂可以显著降低内源性雌激素合成以及显著提高绝经后乳腺癌患者的无病生存率［6］。然而雌激素对骨具有保护作用。有研究结果表明，绝经后乳腺癌患者服用AIs后骨代谢加快，骨量丢失发生程度明显增加，骨密度在前6个月降低显著，并持续下降于治疗后12个月内［7］。为此，我们在运用AIs治疗乳腺癌的同时，如何使骨量丢失程度减小，使患者生活质量提高也是目前临床上关注的一大难题。

骨丢失属于中医“骨痹”“骨痿”“骨枯”“骨蚀”“骨极”等病证范畴。《黄帝内经》认为“骨痹”“骨痿”的病因当首责于肾虚。肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长、发育、强劲衰弱与肾精盛衰关系密切。肾精亏虚则骨髓生化乏源，骨骼失养，骨矿含量下降，骨密度降低而发生骨质疏松。肾精不足使气之化源匮乏，气停则血滞，形成瘀血，脉络受阻，经络不通，骨骼失养，出现疼痛、功能障碍等症状，且使营养物质不能濡养脏腑，加重肾虚。因此，该病的根本为肾虚。治疗多以补肾为主，补肾方以牛膝、狗脊补肾精，坚筋骨；川断、桑寄生补肝肾，强筋骨；补骨脂补肾助阳；山药、五指毛桃、茯苓健脾益气，肾脾同补，是谓“先天之精气赖后天之本濡养”，使得髓有所生，骨有所充。方中配伍鸡血藤补血行血、通络止痛；白术健脾益气，为气血生成提供基础。全方具有补肾填精益髓、活血通络止痛的作用，达到补中寓通，补而不滞的目的。现代研究表明，很多补肾中药具有明显的抗骨质疏松作用，例如有研究表明骨碎补总黄酮能明显提高去卵巢大鼠的骨密度，具有增加骨量、改善骨质量、维持骨微结构的完整程度、增加成骨细胞活性、促进钙沉积等作用，并能缓解腰背及四肢骨痛，改善微循环，提高骨密度，调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，改善骨调节激素的紊乱状态及骨代谢过程中的细胞因子，抑制骨吸收［8］。

本研究结果表明，使用补肾方中药+钙剂的治疗组与单纯钙剂的对照组相比腰椎和股骨颈BMD升高、骨密度T值水平下降，得到了更多的获益。进一步研究骨代谢生化指标变化后发现，无论是与本组治疗前比较还是与对照组治疗后比较，治疗组在治疗12个月后血清碱性磷酸酶（BGP）、血清骨钙素（BALP）水平明显下降，表明补肾方能改善骨代谢异常，减少AIs治疗后治疗后出现的骨转换加快及骨代谢紊乱的情况，进一步减少骨关节的不良事件发生，同时在治疗期间，治疗组未出现有骨折等不良骨关节事件，而对照组出现一例下肢骨折事件。

以上研究结果表明，补肾法可有效纠正绝经后受体阳性乳腺癌患者服用AIs所导致的骨流失，使骨BMD升高、骨密度T值水平下降，降低骨转换率，进而降低骨折的风险，在临床上有较好的疗效，值得进一步研究和推广。当然，该研究由于样本含量较少，需要进一步扩大样本含量进行更深入地研究，纳入更多的研究参数，进一步观察补肾法对于AIBL所致的其他症状例如骨痛、晨僵现象的改善及对患者生活质量的影响，为指导临床用药提供更多更高级别的证据。

［1］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2011版）［J］.中国癌症杂志，2011，21（5）：367-417.

［2］Janni W，Hepp P.Adjuvant aromatase inhibitor therapy：out-comes and safety［J］.Cancer Treat Rev，2010（3）：36 249-36 261.

［3］McClosekey E.Effects of third-generation aromatase.inhibitors on bone［J］.Eurcancer，2012，42（8）：1 044.

［4］Hadji R.Aromatase inhibitor-associated bone loss in breast cancer patients is distinct from postmenopausal osteoporsis［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2009，69（1）：73.

［5］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国绝经前乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶运用共识（草案修订案）［J］.中国癌症杂志，2011，21（5）：418-420.

［6］Bruggemeier R W，Hackett J C，Diaz-cruz E S.Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer［J］.Endocr Rev，2005（26）：331-345.

［7］Kalder M.Bone health in post mennopausal women with hormone-sensitive breast cancer（HSBC）receiving adjuwant aromatase inhibitor（AI）［J］. American Society of Clinical Oncology，2008，35（10）：1 512-1 513.

［8］谢席胜.中医药防治骨质疏松研究近展与评价［J］.四川中医，2013，2（5）：20-21.

（编辑：张世霞）

Clinical observation of Aromatase inhitior-associated osteopenia treated by Bushen therapy

Li Juanjuan，Liang Lichun
（Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine of Guangdong Province，Foshan Guangdong 528200）

Objective：To study the effect of the Bushen therapy（BT）on bone mieral denisity（BMD）and biochemical markers of bonemetabolism in postmenopausal breast cancer with osteopenia.Methods：70 patients of postmenopausal women with breast cancer，who had been treated with aromatase inhibitors（AIs），were randomly divided into treatment group（35 cases）and control group（35 cases）.All patients took Caltrate D Tabet，one tablet daily.Patients in the treatment group took BT once a day for 12 successive months.The BMD level and T-score were detected before treatment and at 12 months after treatment.Levels of bone alkaline phosphatase（BALP），bone gla protein（BGP）were detected by enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）.The drug safety was also assessed.Results：Compared with before treatment，BMD of L2-3 and femur neck and the T-score obviously increased in the treatment group after treatment（P＜0.01），serum BALP and the BGP decreased（P＜0.05）.Compared with control group，lumbar and femur neck BMD and the T-score obviously increased，the serum levels of BALP and BGP obviously decreased in treatment group（P＜0.05）.No serious adverse event occurred during the treatment period.Bone fracture occurred in one case of the control group.Conclusion：BT could attenuate bone loss of postmenopausal women with breast cancer who

AIs，increase BMD and T-score and improve abnormal bone metabolism.

Bushen therapy；Aromatase inhibitor；postmenopausal breast cancer；osteopenia

R737.9

A

1671-0258（2017）04-0027-03

李娟娟，硕士，主治医师，E-mail：licat418@163.com