依诺肝素对慢性阻塞性肺疾病患者血栓前状态的干预研究

翟福利　张彬　谢媛媛

摘要：目的 通过对依诺肝素（克赛）在慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重期血栓前状态干预研究，为静脉血栓栓塞症（VTE）诊疗提供理论依据。方法 抽取98例AECOPD患者外周静脉血，测定其血栓前状态相关指标（PT、APTT、TT、FBG、DD、TAT、PAP），并将上述入选患者随机分成对照组和抗凝（依诺肝素）组，其中对照组（48例）给予常规治疗，抗凝组（50例）在常规治疗基础上加用依诺肝素4000 IU 皮下注射 1次/d，连续应用10 d，复测血栓前状态指标。结果 对照组治疗后PT、APTT、TT、FBG均有所改善，但无统计学差异（P>0.05），TAT、PAP、DD均有统计学差异（P<0.05）；抗凝组治疗后PT、APTT、DD、FBG、TAT、PAP均有显著性统计学差异（P<0.01），同时发现抗凝组治疗后DD、TAT、PAP较对照组治疗后仍有统计学差异（P<0.05）。结论 依诺肝素对慢阻肺急性加重期患者在常规治疗基础上联合治疗，可改善其血栓前状态相关指标，可能减少慢阻肺患者VTE发生率，从而达到减少慢阻肺死亡率的目的。

关键词：依诺肝素；慢性阻塞性肺疾病；血栓前状态；静脉血栓栓塞症

中图分类号：R563.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）16-0091-02

静脉血栓栓塞症（VTE）是住院患者常见的并发症之一。其中外科住院患者VTE的预防已受到较高的重视，并且取得了较好的临床治疗效果，但内科住院患者VTE的认识及预防显得相对不足。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和（或）肺栓塞（PTE）。目前临床研究证实慢阻肺急性加重期（AECOPD）患者DVT的患病率为9.7%，因此通过减少AECOPD患者高凝状态，才能减少DVT患病率，从而减少慢阻肺患者死亡率[1]。血栓前状态（PTS）指血液中有形或无形成分的生物化学以及流变学的病理性改变，具有导致血栓形成。本文通过探讨依诺肝素对慢阻肺急性加重患者血栓前状态相关指标的干预研究，从而为VTE预防提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取重庆市重钢总医院呼吸肿瘤科2014年10月～2015年10月慢阻肺急性加重患者98例，诊断符合2007年《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》，将上述患者随机分为对照组和抗凝（依诺肝素）组。对照组48例，男28例，女22例，年龄45～75岁，平均年龄（57.2±8.5）岁；抗凝组50例，男26例，女24例，年龄46～77岁，平均年龄（57.4±7.2）岁。两组患者的性别、年龄、病程、病情程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。上述入选患者2 w内均未使用肝素、低分子肝素、华法林等影响凝血功能藥物。排除标准：高血压、冠心病、代谢综合征、恶性肿瘤等疾病。

1.2方法

1.2.1对照组 均给予常规治疗方法（吸氧、解痉、平喘、化痰、抗感染）等治疗。

1.2.2抗凝组 在常规治疗方法的基础上联合应用依诺肝素4000 IU（商品名：克赛，法国赛诺菲-安万特公司），皮下注射，1次/d，连续应用10 d。

1.3检测指标及方法

分别检测两组治疗前后血栓前状态指标：采用酶联免疫吸附实验双抗夹心法测定PT、APTT、TT、DD、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）；采用酶联免疫法测定FBG。

1.4统计学方法

应用SPSS18.0统计软件包进行统计学分析，以上结果以（x±s）表示，组间比较采用成组设计的t检验，以P<0.05有统计学差异。

2 结果

对照组治疗前后比较，DD、TAT、PAP指标均有统计学意义（P<0.05），PT、TT、APTT、FBG治疗前有改善，但无统计学意义（P>0.05）。抗凝组治疗前后比较，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP具有统计学意义（P<0.01）；但TT无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后比较，PT、APTT、FBG、DD、TAT、PAP均有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

COPD是以小气道、肺实质以及肺血管损伤的慢性炎症为病理学特征。而AECOPD在机体的代偿过程中，红细胞反复缺氧增多，增强凝血功能，增加凝血因子的活性，反馈抑制气体的交换加重缺氧，极易引发血栓性疾病。AECOPD发病分子生物学机制与内皮细胞损伤有关，其损伤将释放大量血管活性物质，例如内皮素-1（ET-1）、前列环素-2（PGI2）、血管内皮生长因子（VEGF）等失衡，导致血栓形成[2-3]。既往研究发现，与慢阻肺稳定期患者相比较，AECOPD患者血清中β-血小板球蛋白（β-TG）、纤维蛋白肽（FPA）、TAT的表达水平较显著升高[4]。同时在患有慢性肺源性心脏病尸检中发现，多发性肺细小动脉原位血栓发生率89.8%[5]。上述研究均证实，慢性阻塞性肺疾病存在高凝状态，容易导致易栓症和（或）肺原位血栓形成。

依诺肝素是一种低分子肝素，其作用机制是通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）结合，加强对Xa因子及凝血酶的抑制作用，并促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物（rt-PA）的释放，发挥纤溶作用。依诺肝素在心血管、骨科等疾病中得到广泛应用，取得了较好的临床治疗效果。为进一步减少VTE发病率，2015年内科住院静脉血栓栓塞症预防（中国专家共识）建议：慢性阻塞性急性加重期患者同时合并卧床、感染、红细胞增多、心力衰竭或机械通气者，均需要使用普通肝素或低分子肝素抗凝预防DVT形成，治疗疗程7～10 d。当然，慢阻肺急性加重期患者合并DVT和（或）PTE更需要抗凝治疗[9]。总之，依诺肝素在内科系统疾病的应用指南及循证医学证据。

APTT、PT分别是反映内、外源性凝血功能的指标，FBG可作为血栓前状态及肺组织损伤的指标，FBG可作为血栓前状态及肺组织损伤的指标[7]。本研究发现对照组治疗后血栓前状态相关指标（APTT、PT、FBG）有改善作用，但无统计学意义，提示慢阻肺急性加重期患者经常规治疗后，血栓前状态相关指标未见有效改善，可能无法有效减少VTE发生率。而抗凝组通过联合应用依诺肝素治疗后上述指标有统计学意义的改善，提示依诺肝素治疗有改善慢阻肺急性加重患者血栓前状态的作用，可能减少VTE的发生。endprint

D-二聚体是反映纤溶酶激活、纤维蛋白形成的指标，其很快被抗凝血酶所中和生成TAT。PAP被激活为纤溶酶，起到纤溶作用。王艳青等[8]在动物实验证实：低分子肝素干预COPD大鼠模型组肺组织病理改变减轻，FBG、纤维蛋白溶酶原活化抑制剂（PAI-1）、DD含量显著降低、AT-Ⅲ含量显著增高、动脉血气可改善，提示低分子肝素可以改善COPD大鼠的血栓前状态。本研究显示对照组及抗凝组治疗后DD、TAT、PAP均有统计学意义改善，同时发现抗凝组治疗后与对照组治疗后比较，上述指标仍具有统计学意义，提示慢阻肺急性加重期患者经常规治疗联合依诺肝素抗凝有更好改善血栓前状态的作用。上述结果与Shi X[9]等研究一致。

本临床研究提示慢阻肺急性加重患者血液中存在血栓前状态，在有效抗感染、纠正缺氧、酸碱平衡、电解质紊乱等基础治疗上，给予依诺肝素抗凝治疗后，可改善血栓前状态指标，有助于减少静脉血栓栓塞发病率，从而改善临床预后。本研究不足为小样本观察性研究，需要更多前瞻性、多中心、随机、对照研究，为减少慢阻肺死亡率提供更多循证医学证据。

参考文献：

[1]Duan SC，Yang YH，Li XY，et al.Prevalence of deep venous thrombosis in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J（Engl），2010，123（12）：1510-1514.

[2]薛旗山，原永平，刘亚峰，等.慢性阻塞性肺疾病患者血栓前状态的研究[J].右江民族医学院学报，2011，2（5）：4-5.

[3]刘贤兵，徐小华，陈晓萍，等.慢性阻塞性肺疾病患者血栓前状态的研究及临床意义[J].实用医学杂志，2013，29（1）：62-64.

[4]任薇，王胜.低分子肝素对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血栓前状态影响及临床疗效观察[J].安徽医学，2014（6）：734-737.

[5]石广军.慢性阻塞性肺疾病急性加重期血栓前状态抗凝治疗的临床研究[J].中国现代药物应用，2012，06（10）：64-65.

[6]中华医学会呼吸病学分会，中华医学会老年医学分会.内科住院患者靜脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）[J].中华结核和呼吸杂志，2015，38（07）：484-491.

[7]V Deepa，DM Mannino，M Hana，et al.Fibrinogen，chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and outcomes in two United States cohorts[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2012，7（default）：173-182.

[8]王艳青，孙妮娜，程兆忠.COPD大鼠血栓前状态不同阶段低分子肝素抗凝观察[J].青岛大学医学院学报，2013（3）：243-245.

[9]Shi X，Li H.Anticoagulation therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease in the acute exacerbation stage[J]. Exp Ther Med，2013，5（5）：1367-1370.

编辑/杨倩endprint