中医药治疗对糖尿病性视网膜病变患者血液流变学指标影响的Meta分析

陈秋野++++++马燕云++++++唐红

[摘要] 目的 运用Meta分析方法比较中医药治疗与单纯西医治疗对糖尿病性视网膜病变患者血液流变学指标的影响。 方法 检索PubMed、Medline、CBM disc、Cochrane图书馆、CNKI、VIP、万方和中国优秀博硕士学位论文全文数据库、学术会议论文集等，检索年限为2000年1月～2016年10月。全面收集相关临床随机对照研究，对纳入的文献进行质量评价与数据提取，采用Revman5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入26篇临床随机对照研究，共2421例患者，试验组1307例，对照组1114例。试验组患者的全血高切黏度（200/s）（SMD = -0.63，95%CI： -0.91～-0.34，P < 0.01）、全血低切黏度（5/s）（WMD = -0.76，95%CI：-1.02～-0.50，P < 0.01）、血浆黏度（SMD = -0.62，95%CI：-1.02～-0.22，P = 0.002）、纤维蛋白原（SMD = -0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P < 0.01）、红细胞聚集指数（SMD = -0.96，95%CI：-1.46～-0.47，P = 0.0001）明显低于对照组，眼底改变疗效（RR = 1.22，95%CI：1.17～1.28，P < 0.01）、中医证候疗效（RR = 1.55，95%CI：1.18～2.03，P = 0.002）明显优于对照组。两组全血中切黏度（30/s）比较差异无统计学意义（MD = -1.22，95%CI：-2.66～0.21，P = 0.10）。敏感性分析显示结果稳定可靠。 结论 中医药治疗能够降低糖尿病性视网膜病变患者全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数，提高眼底改变疗效、中医证候疗效，其作用均优于单纯西医治疗，对全血中切黏度（30/s）没有影响。本次分析提示，中医药治疗对糖尿病性视网膜病变有一定疗效，但研究方法学质量有待进一步提高，需要更多高质量的随机双盲对照试验加以证实。

[关键词] 糖尿病性视网膜病变；中医药治疗；Meta分析；血液流变学

[中图分类号] R774.1 [文獻标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（c）-0175-07

[Abstract] Objective To compare the influence of traditional Chinese medicine treatment and single western medicine treatment for the hemorheology indexes of patients with diabetic retinopathy by meta analysis. Methods The databases of PubMed， Medline， CBM disc， Cochrane library， CNKI， VIP， Wanfang， China Master's Theses Full-text Database and proceedings of the academic conference were retrieved. The retrieval time limit was from January 2000 to October 2016. The related clinical randomized controlled trials were researched， and the enrolled literatures were taken quality assessment and data extraction， and Revman5.3 software was used to take Meta analysis. Results In total， 26 clinical randomized controlled trials and 2421 patients were enrolled， with 1307 cases in experimental group and 1114 cases in control group. The levels of whole high blood viscosity （200/s） （SMD = -0.63， 95%CI： -0.91 - -0.34， P < 0.01）， whole low blood viscosity （5/s） （WMD = -0.76， 95%CI： -1.02 - -0.50， P < 0.01）， plasma viscosity （SMD = -0.62， 95%CI： -1.02 - -0.22， P = 0.002）， fibrinogen （SMD = -0.67， 95%CI： -0.80 - -0.54， P < 0.01）， red blood cell aggregation index （SMD = -0.96， 95%CI： -1.46 - -0.47， P = 0.0001） in the experimental group were significantly lower than those of control group， the fundus changing curative effect （RR = 1.22， 95%CI： 1.17 - 1.28， P < 0.01） and TCM syndrome curative effect （RR = 1.55， 95%CI： 1.18 - 2.03， P = 0.002） were significantly better than those of control group. The whole middle blood viscosity （30/s） between two groups had no statistically significant difference （MD = -1.22， 95%CI： -2.66 - 0.21， P = 0.10）. Sensitivity analysis showed that the results were stable and reliable. Conclusion Traditional Chinese medicine treatment can reduce the whole high blood viscosity （200/s）， whole low blood viscosity （5/s）， plasma viscosity， fibrinogen， erythrocyte aggregation index of patients with diabetic retinopathy， and improve the fundus changing curative effect and TCM syndrome curative effect， all of which are superior to those of single western medicine treatment， while it has no effect on the whole middle blood viscosity （30/s）. This paper shows that traditional Chinese medicine treatment for diabetic retinopathy has certain creative effect， but the methodological quality remains to be further improved， which needs more high-quality randomized， double-blind， controlled literatures to confirm.endprint

[Key words] Diabetic retinopathy； Traditional Chinese medicine treatment； Meta analysis； Hemorheology

糖尿病性视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，鉴于糖尿病性视网膜病变具有高致盲率、高复发率等特点，严重影响患者生活质量[1]，因此及早对单纯型糖尿病性视网膜病变患者进行干预性治疗，对延缓致盲有着重要意义。中医认为气阴两虚、阴阳两虚、肝肾虚损、血瘀是本病的基本病机，采用益气养阴、滋补肝肾、活血化瘀等法治疗，临床取得了肯定疗效，使得中医药在防治糖尿病性视网膜病变上展示了独特的优势[2]。本文采用Meta分析的方法从血液流变学各项指标的变化角度对中医药治疗和单纯西医治疗的效果进行了比较研究，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 检索策略

根据国际循证医学中心Cochrane协作网工作手册标准，采用计算机和手工相结合的方法进行检索，确定检索范围，包括PubMed、Medline、CBM disc、Cochrane图书馆、CNKI、VIP、万方和中国优秀博硕士学位论文全文数据库、学术会议论文集等，检索年限为2000年1月～2016年10月。中文检索关键词包括“中医药”“糖尿病性视网膜病变”和“血液流变学”，英文检索词包括自由词“diabetic retinopathy”“traditional Chinese medicine treatment”“hemorheology”，根据不同的数据库调整检索策略，采用关键词、自由词相结合的方式。

1.2 文献选择标准

1.2.1 文獻纳入标准 以下5项均具备者方可纳入：①试验采用随机或半随机对照设计方案。②西医诊断标准符合1999年WHO糖尿病专家委员会确定的糖尿病诊断标准[3]和第三届全国眼科学术会议通过的《糖尿病性视网膜病变分期标准》[4]。③纳入病例均为糖尿病性视网膜病变，属于非增殖期，或者单纯期，或者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，病程不限。④试验组干预措施类型为中药汤剂、中成药、中药注射液、针刺等中医药疗法为主结合西医降血糖常规治疗，对照组口服羟苯磺酸钙胶囊，可以是导升明、安多明、多贝斯、达士明等名称，同时加用西医降血糖常规治疗。⑤眼底疗效标准采用陆再英主编的《内科学》[5]的糖尿病性视网膜病变分期标准。⑥中医证候疗效标准参照2002年原卫生部制订的《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定。

1.2.2 文献排除标准 凡符合以下任一项者均予以排除：①非临床试验。②文献中所选患者合并其他视网膜病变，如合并视神经炎青光眼、严重心肝脑和造血系统疾病患者；哺乳期或妊娠妇女。③对照组采用中医中药治疗，或用药疗效不明确者。④临床试验设计不严谨、数据不全、统计方法不当、反复发表或出现重复数据的文献。

1.3 纳入研究的方法学质量评价和资料提取

由2名评价者对纳入文献筛选，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的工具对所纳入研究进行质量、偏倚风险评估和资料提取，并交叉核对。如有分歧与第3名评价者讨论决定。本研究质量的评价项目和资料提取主要包括分组中随机方法和盲法实施及撤出与退出记录、干预措施、疗程、不良事件记录、研究结果测量是否存在偏倚等。

1.4 统计学方法

1.4.1 统计学处理方法 统计方法应用国际循证医学协作网提供的统计软件Revman5.3对所收集的数据按不同血液流变学指标分组统计并报告结果，如果各组临床异质性较大（使用药物品种、剂量、剂型、疗程等变异性较大等），则依据存在异质性的主要方面进行亚组分析。

1.4.2 主要统计过程 ①异质性检验：明确纳入试验是否来源于同一总体，决定Meta分析所选择的统计分析模型[7]。②Meta分析：根据异质性检验结果选用不同模型，异质性检验P > 0.05，Meta分析选用固定效应模型；异质性检验P < 0.05，Meta分析选用随机效应模型[5]。③敏感性分析：排除结果异常的研究，重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果进行比较，以检验个别研究结论对合并效应量的影响[5]。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照之前制订的检索策略检索。共检索出1685篇文献。阅读题目及摘要后剔除重复文献，排除非临床研究类、无对照的临床研究类、临床诊疗经验类的文献，同时将其中Jadad评分为0分的文献去除不用，余26篇[1，8-32]纳入评价，所有研究均在中国大陆完成，全部为中文文献。具体检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入26项对照试验，试验组共计1307例，对照组共计1114例，各组试验资料间差异均无统计学意义（P > 0.05），基线均衡，具有可比性。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的工具对所纳入研究进行偏倚风险评估，遵照Jadad评分，结果显示有8项研究采用随机数字表法，16篇使用随机，但是没有描述方法，1篇使用半随机，1篇未提及是否使用随机，2篇使用了双盲双模拟，具体说明了操作方法，1篇使用了盲法隐藏，2篇采用单盲，其余皆无详细的盲法描述。总计高质量文献1篇（4分及以上），低质量文献24篇（2分的有11篇，1分的有14篇）。控制实施偏倚和测量偏倚的方法，所有研究数据完整，不存在选择性报道，未发现其他偏倚可能。具体见表1。

2.3 Meta分析结果

共收集1685篇文献，其中26篇[1，8-32]符合纳入标准。15篇文献中有8篇[1，8-11，13-30]观察了全血高切黏度（200/s），5篇[8，10，14，26-27]观察了全血中切黏度（30/s），18篇[1，8-11，13-15，18-22，25-27，30-31]观察了全血低切黏度（5/s），20篇[8-9，11-12，14-24，26-29，32]观察了血浆黏度，12篇[8-9，12，14-16，18-19，21-22，26，32]观察了纤维蛋白原，11篇[1，9，11，13-14，18-19，24-26，30]观察了红细胞聚集指数，22篇[1，8，11-13，15-26，28-32]观察了眼底改变疗效，5篇[1，10，13，24，26]观察了中医证候疗效，具体分析如下：endprint

2.3.1 全血高切黏度（200/s） 异质性检验提示不具备同质性（P < 0.01，I2 = 88%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组全血高切黏度显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.63，95%CI：-0.91～ -0.34，P < 0.01）。Meta分析结果见图2。

2.3.2 全血中切黏度（30/s） 异质性检验提示不具备同质性（P < 0.01，I2 = 97%），故采用随机效应模型。显示两组全血中切黏度（30/s）比较，差异无统计学意义（MD = -1.22，95%CI：-2.66～0.21，P = 0.10）。Meta分析结果见图3。

2.3.3 全血低切黏度（5/s） 异质性检验提示不具备同质性（P < 0.01，I2 = 82%），故采用随机效应模型，结果显示，试验组全血低切黏度（5/s）显著低于对照组，差异有统计学意义（WMD = -0.76，95%CI：-1.02～-0.50，P < 0.01）。Meta分析结果见图4。

2.3.4 血浆黏度 异质性检验提示不具备同质性（P < 0.01，I2 = 93%），故采用随机效应模型，结果显示，试验组血浆黏度显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.62，95%CI：-1.02～-0.22，P = 0.002）。Meta分析结果见图5。

2.3.5 纤维蛋白原 异质性检验提示不具备同质性（P = 0.005，I2 = 59%），故采用固定效应模型，结果显示，试验组纤维蛋白原显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P < 0.01）。Meta分析结果见图6。

2.3.6 红细胞聚集指数 异质性检验提示不具备同质性（P < 0.01，I2 = 92%），故采用随机效应模型，结果显示，试验组红细胞聚集指数显著低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.96，95%CI：-1.46～-0.47，P = 0.0001）。Meta分析结果见图7。

2.3.7 眼底改变疗效 异质性检验提示具备同质性（P = 0.09，I2 = 30%），故采用固定效应模型，结果显示，试验组眼底改变疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（RR = 1.22，95%CI：1.17～1.28，P < 0.01）。Meta分析结果见图8。

2.3.8 中医证候疗效 异质性检验提示不具备同质性（P = 0.0004，I2 = 81%），故采用随机效应模型，结果显示，试验组中医证候疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（RR = 1.55，95%CI：1.18～2.03，P = 0.002）。Meta分析结果见图9。

2.3.9 敏感性分析 逐一将各组排除后重新进行Meta分析的结果与未排除前的结果进行比较，原结果变化不明显。

2.3.10 漏斗图分析 对涉及全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血浆黏度、眼底改变疗效等进行漏斗图分析，结果显示漏斗图分布基本对称，基本在区间范围之内，说明不存在明显的发表偏倚，见图10～13。

3 讨论

糖尿病性视网膜病变是一种发生率较高的糖尿病微血管病变，如果没有得到及时有效的治疗，一般会导致患者视网膜脱离，造成双眼不可逆性失明[33]。对于患者的身体健康和日常生活造成了非常大的影响[34]。西医对于糖尿病性视网膜病变的发病机制目前尚不清楚，通常为综合因素所致，如血脂、糖化血红蛋白、视网膜血液动力学改变等多种因素，其中与血液流变学异常改变密切有关。中医认为糖尿病性视网膜病变属“视瞻昏渺”等范畴。中医理论认为瘀血是糖尿病性視网膜病变主要的病理基础，血瘀不行则痹阻脉络，瘀血不祛则新血不生，致目无血养，而无所见，故活血化瘀的应用必须贯穿在糖尿病性视网膜病变治疗的始终。

血液流变学包括全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集能力、血细胞比容、纤维蛋白原等，是血液随不同流动状况（切变率）及其他条件而表现出的黏度，切变率低时血黏度高，随切变率的逐渐升高黏度逐渐下降；血浆黏度反映体内生物大分子对血细胞黏度的影响，血浆黏度为全血黏度的1/8～1/4，是反映血液流动性的主要指标之一；红细胞聚集性增高可导致低切变率下血液黏度增高，因此调节血液流变学应该是治疗糖尿病性视网膜病变的重要策略。

本研究结果显示，中医药治疗对糖尿病性视网膜病变患者全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数，以及眼底改变疗效、中医证候疗效的作用均优于单纯西药治疗组，提示中医药治疗方法比单纯西医治疗方法在调节血液流变学方面作用更加明显。

尽管本研究纳入的均为RCT，所有研究数据完整，但仍存在以下不足：第一，仅有2个RCT提及具体随机方法、盲法及分组，而关于分配隐藏、脱落退出等均未提及；第二，7个RCT所涉及的患者病例数有限，可能影响Meta分析结果的可靠性；第三，另外还有一些因素可能导致临床异质性，如患者入组时基础治疗的差异性、病程、年龄和其他并发症等，都影响Meta合并分析的结果；第四，对试验设计方法学方面鲜有报道，影响纳入研究质量的判断。

综上所述，本次Meta分析结果提示中医药治疗对糖尿病性视网膜病变有一定疗效，但研究方法学有待进一步提高，需要更多高质量、大样本量的随机双盲对照试验进一步验证该治疗措施对糖尿病性视网膜病变患者血液流变学指标的改善作用。

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