长短效重组人粒细胞刺激因子治疗IV度骨髓抑制的疗效评价和成本效果分析

程幼夫， 余微, 王怡鑫， 周进， 李晓霞

610041 成都,四川省肿瘤医院 健康管理中心(程幼夫，余微, 李晓霞),临床药学管理部(王怡鑫), 胸部肿瘤内科(周进)

长短效重组人粒细胞刺激因子治疗IV度骨髓抑制的疗效评价和成本效果分析

程幼夫△， 余微, 王怡鑫， 周进， 李晓霞

610041 成都,四川省肿瘤医院 健康管理中心(程幼夫，余微, 李晓霞),临床药学管理部(王怡鑫), 胸部肿瘤内科(周进)

目的： 评价长短效重组人粒细胞刺激因子用于治疗IV度骨髓抑制的有效性和药物成本效果分析，以促进临床安全、有效、经济的使用该类药品。方法：回顾性分析2015年1月～2016年6月期间首次化疗并导致IV度骨髓抑制的患者104例，分为两组，其中使用重组人粒细胞集落刺激因子静脉滴注方案的(A组)54例，使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子皮下注射方案(B组)50例,比较用药3d后的短期疗效、不良反应评价，计算治疗成本，对两种方案进行药物经济学成本-效果分析。结果：AB两组治疗方案的成本分别为1222.5元、3574元，白细胞减少痊愈率分别为38.9%、34.0%，显效率分别为77.8%、82.0%，差异无统计学意义(P>0.05)；不良反应发生率分别为31.5%、14.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论:考虑药物的有效性、经济性，A组方案是治疗重度骨髓抑制的最佳治疗方案；B组方案有更好的安全性，适合日间化疗的患者。

有效性评价; 药物经济学评价; 成本效果分析; 骨髓抑制

骨髓抑制是临床常见的肿瘤治疗并发症，放化疗会导致人体骨髓中的前体细胞(干细胞)活性下降，而干细胞分裂增殖快速，分裂期的细胞容易受到化疗药物的细胞毒的作用影响。肿瘤细胞分裂增殖较快，化学治疗(chemotherapy)和放射治疗(radiotheropy)时常导致正常骨髓干细胞受到损伤，反应到血液中的细胞计数，尤其是白细胞(WBC)出现下降[1]。目前临床肿瘤治疗工作中，骨髓抑制的分度常采用的是世卫组织(WHO)抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[2-3]。多数化疗和放疗所致的骨髓抑制，以白细胞计数下降为主要表现，通常见于治疗后第3天到第2周，在化疗后常用血液白细胞(WBC)的实验室值来判断是否发生骨髓抑制和发生的程度[4-5]。本研究试图通过分析长短效重组人粒白胞刺激因子对重度骨髓抑制治疗的有效性，以及相关成效分析，探讨针对重度骨髓抑制患者较为合理的药疗法，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析我院单次化疗后，发生IV度骨髓抑制的患者共计104例。入选患者均需符合以下标准：出院时间在2015年1月～2016年6月之间，年龄20～60岁，病理诊断为恶性肿瘤(不包含血液淋巴系统肿瘤和单纯放射治疗患者)，通过抗肿瘤药物进行化学治疗导致的IV度骨髓抑制患者(WBC<1×109/L)，患者身体状况均良好(KPS评分>70分)[6]。将入选的患者分为两个组别：使用重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)静脉滴注方案的(A组)54例，其中男24例，女30例，平均年龄(51.7±13.6)岁；使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-G-CSF)皮下注射方案的(B组)50 例，其中男27例，女23例，平均年龄(53.4±14.3)岁。两组患者性别、年龄、身体状况等差异均无统计学意义(P>0.05)，病例情况基线一致。

1.2 治疗方案

A组患者均使用重组人粒细胞刺激因子[150μg，麒鳞鲲鹏(中国)生物药业有限公司，国药准字S20010063，零售价为397.5元/支]，给药方式为静脉滴注或注射150μg，qd(每天一次)的治疗方案；B组患者均使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(3mg，山东齐鲁制药有限公司，国药准字S20150013，零售价为1783元/支)，皮下注射6mg，仅给药一次的方案。两组均每天记录患者的实验室WBC计数，两组患者观察终点为每个患者WBC恢复正常数值，给药3天后进行初步效果评价[7]。

1.3 疗效评价标准

疗效评价：记录治疗前和治疗开始后每天患者白细胞计数，记录给药至恢复正常血常规白细胞计数的时间，记录病情变化及药物不良反应情况。短期疗效评价，给药3天后，白细胞计数数值恢复为WBC>4×109/L，则为痊愈；恢复为2×109/L

1.4 经济学评定方法

直接成本确定：药品成本是通过药品费用和疗程长短确定，既每例药品费用(元)=药品单价(元)×疗程用药数量；其他成本包括护士注射费，给药材料费，处理不良反应的费用等。

成本-效果分析：一般是用每单位效果所消耗的成本来表示。敏感度分析：假设药品价格下降20%，计算药价下降之后的成本和增量成本-效果比[9]。

2 结 果

2.1 短期治疗效果

A、B两组两种治疗方案分别按规定的给药方法治疗3天后，初步治疗的效果评价见表1。两种方案短期治疗效果差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两种治疗方案的短期临床疗效

2.2 观察终点治疗效果

A、B两组患者均观察到所有患者WBC恢复到正常数值，期间无脱离的患者，也无死亡患者。A组所有患者WBC恢复到正常值时间最长为13天，B组所有患者WBC恢复正常值时间最长为15天。两组患者恢复情况如下图1。

图1 A、B两组患者WBC恢复正常时间和数量对比

2.3 药物不良反应(ADR)

注射后A、B两组的不良反应以局部肌肉酸痛、全身疼痛最常见，其中A组11例(20.4%)，B组5例(10.0%)；其次为发热，A组6例(11.1%)，B组2例(4.0%)。见表2。两组不良反应发生率有统计学差异(P<0.05)。但两组不良反应反应症状均较轻，无患者表示无法忍耐，疼痛、发热等无须特殊处理，均未影响后续治疗，直接成本的计算可忽略，因此不考虑药物不良反应的处置费用。

表2 不良反应发生情况

2.4 经济学评价成本确定

短期疗效经济学评价，每例药品费用(元)=药品某剂量价格(元)×治疗疗程用药数量。按2016年6月的四川省卫生计生委招标采购价格计算两组方案，患者整个疗程的所有直接费用[10]。见表3。

表3 短期疗效经济学成本计算

2.5 成本-效果分析

以最低成本组为参照组，两组方案比较，见表4。A方案与B方案相比，具有明显的成本-效果优势，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两种治疗方案的成本-效果分析(元)

2.6 敏感度分析

考虑各个成本项目的变化会对经济学评价结果产生影响，尤其是比重较高的价格因素，因此假设药价下降20%，进行敏感度分析[11]，见表5。降低每位受试者治疗的药品费用，结果两种方案受参数影响不大，见表6。A方案成本效果仍然具有优势，敏感度分析最终评价结果没有变化。因此，评价结果可靠。

表5 成本下降20%成本计算

表6 敏感度分析结果(元)

3 讨 论

骨髓抑制的治疗方法有多种，而重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)在临床应用广泛，在一些化疗方案中(如乳腺癌)常作为化疗方案固定辅助药物。采用重组人粒细胞刺激因子皮下注射或静脉滴注，是我院常用的白细胞减少治疗的方案，但短效制剂虽然有效，仍需逐日给药，给患者带来很大不便，特别是广泛开展日间化疗的医院，患者需要频繁出入医院给药。随着长效聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的上市，弥补了短效的G-CSF的缺点，本研究通过对长短效两种治疗骨髓抑制的方案的有效性进行评价[12]，并对两种方案进行经济学评价分析，可以为临床医生选择更安全有效的方案提供参考。

本研究中，短期有效性的评价结果可以看出，两组方案短期效果差异无统计学意义(P>0.05)。短效G-CSF组短期痊愈患者绝对数相对较多，可能原因为短效制剂给药时间短，短期血药浓度高[13-14]，对于粒细胞集落刺激因子类药物敏感的患者，短时间强刺激让粒细胞恢复较快。而对于长效制剂，由于血药浓度曲线较为缓和，患者粒细胞恢复平缓[13-14]。总体来看，两组方案短期疗效并无明显差异，可能为粒细胞刺激因子的受体在一定程度达到饱和，达到最大效应有关[15]。从图1可以看出，两组方案在远期疗效和整体疗效并无明显差异，骨髓抑制的患者均能得到满意的治疗效果。说明长效和短效的G-CSF均能达到类似的治疗效果。

从药物不良反应(ADR)来看，短效的G-CSF由于给药迅速，局部刺激大，不良反应较多，尤其是局部疼痛和骨骼肌肉酸痛，明显多于长效制剂，这与两种制剂的体内药动学规律有关，长效的制剂更容易获得平稳的血药浓度，从而减少了ADR的发生[16]。但在本研究中，两种方案的不良反应均较轻微，均无特殊处理，且未影响后续治疗。

从表4成本效果分析结果来看，短期疗效费用最低的G-CSF治疗方案，每个效果单位比长效花费低479.9元。在显效率对比中，长效制剂比短效显效率略高，但每提高一个效果单位，须多花费557.23元。按有效性的评价角度，两组方案相似，差异没有统计学意义(P>0.05)；但按照经济性角度评价，使用长效制剂患者不能获得明显的获益，额外增加了治疗成本与A组相比，差异有统计学意义(P<0.05)，因此住院化疗患者治疗骨髓抑制，长效制剂成本-效果分析不如短效制剂明显；在安全性方面，长效制剂不良反应更低，患者接受度高，对于日间化疗的患者，长效制剂更便于给药，患者离院后，可降低因骨髓抑制带来的危险。敏感度分析与成本-效果分析的结果相似，药品价格的变化并未影响分析结果，评价结果可靠[17]。

从两组患者最终治疗效果看，两组方案患者WBC恢复正常值的时间最长为13～15天。按照成本计算，若短效制剂使用较长，恢复较慢，则两组成本接近，而这部分患者约占两组总人数的25%。对于这部分白细胞恢复较慢的患者，A组并不具有成本上的优势，且每日注射会产生更多的附加费。因此当化疗表现出严重骨髓抑制同时身体情况相对较差，白细胞恢复较慢的患者，可选择ADR更低，给药更简单的长效G-CSF制剂。除药物选择影响外，临床药师针对重度骨髓抑制肿瘤患者的监护，血液浓度监测等也能发挥较大治疗作用[18]。综上所述，临床应根据患者既往治疗情况，身体状况，经济状况综合评价，从而给予患者更安全、有效、经济的治疗方案。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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TheEfficacyEvaluationandCost-EffectivenessAnalysisforLongandShort-EffectiveRecombinantHumanGranulocyteStimulatorforBoneMarrowSuppression

Cheng Youfu1, Yu Wei1, Wang Yixin2, Zhou Jin3, Li Xiaoxia1

(1.DepartmentofHealthManagementCenter,SichuanCancerHospital;Chengdu610041,Sichuan,China；2.DepartmentofClinicalPharmacy,SichuanCancerHospital;Chengdu610041,Sichuan,China；3.DepartmentofThoracicOncology,SichuanCancerHospital,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the efficacy and cost-effectiveness of myelosuppression treated by long and short-acting recombinant human granulocyte-stimulating factors, aiming at using the medicine with safty, effectiveness and economically.Methods: A retrospective analysis was conducted for 104 patients with IV degree of myelosupportression as a result of primary chemotherapy between January 2015 and June 2016. Patients were divided into two groups. 54 of them (Group A) used the recombinant human granulocyte colony-stimulating factor intravenous drip regimen, and 50 of them (group B) used polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulator subcutaneous injection regimen. The short-effective curative effect and adverse reaction evaluation were compared after treating for 3 days. At the same time, the treatment cost and cost-effectiveness between the two groups was compared.Results: It showd that the average costs of the two groups were RMB 1222.5 for group A and RMB 3574 for group B. .The cure rates of leukopenia reduction were 38.9% and 34.0%, the overall cure rates were 77.8% and 82.0%, respectively. No significant difference between the two groups (P>0.05) were found. The incidences of adverse reactions were 31.5% and 14.0% respectively and showd significant difference. From cost-effectiveness perspective, group A was more economical.Conclusion: Considering the effectiveness and economic usages of medicine, group A regimen has advantage for severe myelosuppression treatment, while Group B is more secure and is more suitable for daytime chemotherapy.

Effectiveness; Pharmacoeconomics; Cost-effectiveness analysis; Myelosuppression

•临床经验与技术交流•

2016- 11- 14 [

] 2017- 06- 10

△程幼夫，E-mail: yubyby@163.com

R730.6

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.008

Cheng YF, Yu W, Wang YX, et al. The efficacy evaluation and cost-effectiveness analysis for long and short - term recombinant human granulocyte stimulator for bone marrow suppression [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(4):281-284.[程幼夫，余微, 王怡鑫,等.长短效重组人粒细胞刺激因子治疗骨髓抑制的疗效评价和成本效果分析[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(4):281-284.