射频热疗联合胸腔灌注药物治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的临床观察

祝朝富， 李强， 李卓虹， 安佰平， 李丹， 蓝兰， 黄洪婕

610072成都，成都中医药大学附属医院 肿瘤科(祝朝富， 李强，李卓虹，安佰平，李丹 ，蓝兰)， 院感科(黄洪婕)

射频热疗联合胸腔灌注药物治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的临床观察

祝朝富， 李强， 李卓虹， 安佰平， 李丹， 蓝兰， 黄洪婕△

610072成都，成都中医药大学附属医院 肿瘤科(祝朝富， 李强，李卓虹，安佰平，李丹 ，蓝兰)， 院感科(黄洪婕)

目的： 观察射频热疗联合胸腔灌注华蟾素、顺铂对乳腺癌所致恶性胸腔积液患者的临床疗效和不良反应。方法：62例确诊为乳腺癌伴恶性胸腔积液患者随机分为两组，热疗组32例患者采用射频热疗联合华蟾素与顺铂胸腔灌注治疗，对照组30例患者仅采取华蟾素与顺铂胸腔灌注治疗，治疗进行一月后对两组患者进行近期疗效率及Kamofsky(KPS)评分对比研究。结果：热疗组近期疗效总有效率为87.5%，优于对照组的66.7%；热疗组KPS提高率(93.8%)明显高于对照组(70.0%)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率差异无统计学意义。结论：射频热疗联合胸腔灌注顺铂和华蟾素明显提高了乳腺癌致恶性胸腔积液的治疗效果，患者的生存质量得到明显改善，是一种具有临床应用价值的治疗方法。

射频热疗； 胸腔灌注； 联合治疗； 乳腺癌； 恶性胸腔积液

恶性胸腔积液是恶性肿瘤疾病发展过程中一种常见的并发症，由恶性肿瘤细胞胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致，是晚期乳腺癌常见的临床表现[1]。恶性胸腔积液进展迅速，大量胸腔积液压迫肺和心脏而带来的呼吸困难、胸闷、心悸等不适，严重影响患者的生存质量，如不及时治疗会缩短患者的生存期，加速患者的死亡[2-3]。因此，迅速、有效地控制恶性胸腔积液是延长乳腺癌患者生存期的重要环节。目前临床上治疗恶性胸腔积液的方法主要有胸膜腔穿刺术、长期置管引流术、胸膜腔内注药、胸腔镜、胸膜腔分流术及胸膜切除术等，其疗效均差强人意。热疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，临床上多与化疗联合应用，其中热疗联合灌注化疗能显著提升恶性胸腔积液的治疗效果[3-4]。目前对于热疗联合胸腔灌注在乳腺癌伴恶性胸腔积液治疗方面的研究报道仍然较少，我们通过对62例乳腺癌致恶性胸腔积液患者，采用射频热疗联合顺铂和华蟾素胸腔灌注的治疗方案，进行综合治疗，并取得了较好的疗效。现报告如下：

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月至2016年6月期间于成都中医药大学附属医院肿瘤科治疗的62例乳腺癌并发恶性胸腔积液患者，患者年龄30～72岁，均为女性，均经病理或细胞学确诊。其中浸润性导管癌42例，浸润性小叶癌8例，其他12例。其中53例为改良根治术后复发转移患者(6例术后Ⅰ期，22例Ⅱ期，25例Ⅲ期)，9例为Ⅳ期未进行手术者。所有患者均有不同程度的胸闷、呼吸困难，33例患者伴有咳嗽、咳痰症状。患者治疗前常规查体及肝肾功能、电解质、心电图检查结果均无明显异常，均未进行过胸腔药物灌注治疗。经成都中医药大学附属医院医学伦理学委员会批准、经患者知情同意后，采用随机数字表法、单盲，随机分为热疗组、对照组两组。其中热疗组：32例，平均年龄(49.2±4.9)岁；对照组：30例，平均年龄(47.7±5.4)岁。两组患者在年龄、KPS评分、胸腔积液情况方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，分组资料见表1。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)有明确的病理组织学或细胞学检查确诊为乳腺癌致恶性胸腔积液，且B超或CT提示胸腔积液为中等量以上；(2)不能接受全身化疗或化疗后胸腔积液控制不佳，引流量>300 mL/天；(3)预计生存期≥3个月，KPS评分≥60分，治疗前肝肾功能、电解质、心电图检查结果均正常；(4)治疗前未使用过任何化疗药物进行胸腔内灌注治疗；(5)本人及家属知情同意，签署知情同意书，患者依从性好。

排除标准：(1) 3个月内接受过化疗的患者；(2)患者主要脏器如心肺肝肾功能不全，不能耐受化疗药物，且依从性差。

表1 两组患者临床资料比较

注：a：大量,积液上缘在第二肋前端以上；

b：中量,积液上缘在第四肋前端平面以上，第二肋前端平面以下。

1.3 评价标准

疗效评价标准：参考WHO胸腔积液治疗近期疗效标准[5]，采用B超检测胸腔积液情况。完全缓解(CR )：胸腔积液完全消失，胸闷、气急等症状完全缓解并维持1个月以上；部分缓解(PR)：胸腔积液吸收>50%，胸闷、气急等症状缓解并维持1个月以上；稳定(SD)：胸腔积液降低≤50%或增加≤25%，胸闷、气急等症状无明显改善；进展(PD)：胸腔积液增加>25%，临床症状经治疗后无改善或加重。总有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%[5-6]。

生存质量评价：按照Kamofsky(KPS)评分变化来评价患者生存质量的改善情况，提高：KPS评分增加≥10分，并维持一个月以上；稳定：KPS评分增加或减少值<10分；降低：KPS评分减少≥10分。生存质量改善率=治疗后KPS评分提高者总例数/每组总病例数×100%[7]。

1.4 治疗方法

对照组：所有患者采用超声定位胸腔积液后用中心静脉导管[8]行胸腔穿刺置管术进行闭式引流，使用一次性无菌引流袋，48～72h内充分、缓慢引流胸腔积液直至放尽，待患者呼吸困难、胸闷等一般症状改善后开始行化疗。华蟾素联合顺铂经胸腔置管注入为对照治疗方案[9-10]。化疗方案：给药前胸腔注入地塞米松10mg和利多卡因100mg以减少胸膜刺激反应及化学性胸膜炎，再予华蟾素注射液(安徽华润金蟾药业股份有限公司，5mL/支)60mL/次，顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，30mg/支)40mg/m2剂量进行胸腔灌注。要求患者在灌注药物2h内每15min变换体位一次，以利于药物与胸壁的充分接触。根据患者的病情，每周进行1次胸腔灌注药物治疗，连续治疗4周，如治疗过程中患者胸腔积液消失持续一周，则停止药物灌注治疗。治疗期间，每次灌注药物后为患者进行血常规、肝肾功能、电解质、心电图、B超等检查，每周对患者的生存质量进行1次评定。

热疗组：在对照组治疗的基础上，在灌注药物后4h内行患侧胸腔局部深部热疗，热疗设备使用珠海和佳HG-2000Ⅰ体外高频热疗机，输出功率：500W,对受累胸膜部位进行加温，温度范围41.0℃～43.0℃，深部组织达到有效治疗温度后连续治疗60min，每周1次，共4次。详细记录热疗过程中观察患者的体温、呼吸、心率、面色、血压、脉搏等生命体征及不良反应。在热疗结束后对患者进行血常规、肝肾功能、电解质、心电图、B超等检查，并每周对患者生存质量进行评定。

同时在治疗期间观察两组患者的不良反应发生情况，主要包括：发热、胸痛、胃肠道不适、骨髓抑制及肝肾功能损伤等，给予对症处理。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析处理：计数资料采用例数及百分比表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者胸腔积液近期疗效对比

治疗完成1月后，热疗组与对照组疗效如表2所示，经χ2检验(χ2=8.187,P=0.0423)，两组比较差异有统计学意义。其中，热疗组治疗后完全缓解率(CR)高于对照组(χ2=6.738,P=0.009),差异有统计学意义。热疗组总有效率(RR)高于对照组(χ2=3.844,P=0.0499)，差异有统计学意义。

表2 热疗组与对照组胸腔积液疗效比较[n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01;

CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展；RR：总有效率。

2.2 治疗后两组患者生存质量改善情况的比较

两组患者经治疗后总体生存质量与治疗前相比有一定程度改善，呼吸困难、胸闷、气急等症状减轻，食欲、睡眠有所改善。治疗后，热疗组与对照组生存质量变化情况如表3所示，总体分布经χ2检验，χ2=6.531，P=0.038，差异有统计学意义。其中KPS提高率热疗组显著高于对照组(KPS提高率分别为93.8%和70.0%,χ2=5.984,P=0.014)。

表3 热疗组与对照组KPS比较[n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05

2.3 治疗后两组患者不良反应发生率的比较

患者不良反应主要为消化道反应，如恶心、呕吐等，其次为发热。热疗组与对照组发生的不良反应均较轻，未予处理或经对症处理后均获缓解。两组消化道反应、肝肾功能异常、骨髓抑制的发生情况经χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 热疗组与对照组发生不良反应情况对比[n(%)]

3 讨 论

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，死亡率位于肺癌、胃癌等之后居于第5位，严重威胁着女性的生命健康[11-12]。乳腺癌患者合并发生胸腔积液时已进入病程晚期，如不及时进行治疗，积液增长速度加快，病程进展也会加速，最终患者因心肺受到挤压造成呼吸、心脏衰竭而死亡。目前，临床医师已采取多种手段来控制包括乳腺癌在内的各类恶性肿瘤导致的恶性胸腔积液，如胸腔药物灌注、全身化疗联合胸腔药物灌注、全身化疗联合射频热疗等[13-15]，但总体来看各种治疗手段所取得的疗效不一，效果有限[16]。寻找更好的治疗方法，有效地控制乳腺癌转移导致的恶性胸腔积液，对提高患者的生存质量、延长生存期有着非常重要的意义。本研究采用中成药加西药腔内灌注化疗结合应用，同时联合射频热疗的综合治疗方法，来达到高效低毒的临床疗效。

顺铂通过干扰DNA复制从而抑制肿瘤生长，是治疗恶性胸腔积液的一线标准化疗药物[17]。胸腔灌注顺铂后，腔内的药物浓度峰值和浓度时间曲线面积可分别达到血浆的20倍和12倍，对胸壁的肿瘤细胞起到迅速而强大的杀伤力，同时减少了全身化疗的不良反应[18-19]。华蟾素是传统中药中华大蟾蜍干皮加工的中药制剂，主要含有蟾蜍内脂等有效成分，有免疫调节、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡等多重作用[20]，与顺铂联合应用治疗恶性胸腔积液可以明显提高胸腔积液总缓解率、改善生活质量 、降低不良反应的发生，因此，华蟾蜍联合顺铂经胸腔置管注入治疗恶性胸腔积液，已是临床上现在常用的治疗恶性胸腔积液的方法。

射频热疗是作为近年来新兴的、安全有效的绿色疗法，逐渐成为肿瘤综合治疗的重要手段之一。射频热疗可以使局部肿瘤组织加热至有效治疗温度，利用肿瘤细胞与正常细胞对热的敏感性差异，影响肿瘤细胞的代谢反应导致肿瘤细胞的死亡，而正常组织无损伤[21]。射频热疗加温可以改变肿瘤细胞膜的通透性以及增加肿瘤细胞血供，促进药物扩散，提高细胞内药物浓度，由于肿瘤细胞对化疗药物的敏感性高于正常细胞，因此增强了化疗药物的作用效果[22-23]。同时，射频热疗能够催化化疗药物与癌细胞DNA的加成反应，抑制DNA修复和多药耐药性P-糖蛋白的表达，增强化疗疗效[24]。热疗时所产生的热休克蛋白也有助于解除乳腺癌患者的免疫抑制，刺激机体免疫系统，增强机体免疫监视功能，提高化疗药物抗肿瘤活性[25]。

随着热疗结合化疗治疗效果的不断提高，热疗联合化疗已作为部分肿瘤治疗的一线方案。研究报道腹腔热疗结合氟尿嘧啶、醛氢叶酸可以有效缓解结肠癌患者的腹膜肿瘤转移[26]。在2011年美国外科肿瘤年会上，专家一致建议将腹腔热疗结合化疗作为治疗转移性结肠癌或盆腔腹膜肿瘤转移的标准方法[27]。

本研究中，顺铂与华蟾素两种药物胸腔灌注后对乳腺癌导致的胸腔积液近期疗效总有效率为66.7%，而联合射频热疗进行综合治疗后，患者的近期疗效总有效率可高达87.5%(P<0.05)，提示联合射频热疗可进一步提高胸腔药物灌注的疗效。联合射频热疗可以明显增强顺铂和华蟾素两种药物胸腔灌注对乳腺癌转移导致的恶性胸腔积液的控制效果，且对患者的生存质量有明显改善,本研究中，热疗组的KPS提高率显著高于对照组(93.8%vs.70.0%,P=0.014);同时，联用射频热疗后并没有增加患者不良反应的发生率,热疗组与对照组的消化道反应、肝肾功能异常、骨髓抑制的发生率差异无统计学意义。研究结果表明射频热疗联合胸腔药物灌注在疗效和生存质量改善方面都优于单纯的胸腔药物灌注治疗，热疗与中西抗肿瘤药物的联合应用取得了明确疗效，能够提高乳腺癌致胸腔积液的疗效，缓解病情，提高患者生活质量，且不良反应较轻，患者能够耐受。

总之，采用射频热疗联合胸腔灌注顺铂和华蟾素治疗恶性胸腔积液近期疗效确切，毒副反应可耐受，具有很好的安全性，值得在临床上进一步推广应用。但本研究的样本量较少，尚需多中心大样本随机对照试验验证结果的稳定性。此外，热疗联合胸腔灌注化疗的分子生物学机制尚待进一步揭示。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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ClinicalObservationofHyperthermiaCombinedwithIntrapleuralInfusionintheTreatmentofMalignantPleuralEffusioninPatientswithBreastCancer

Zhu Chaofu1, Li Qiang1, Li Zhuohong1, An Baiping1, Li Dan1, Lan Lan1, Huang Hongjie2△

(1.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofChengduUniversityofTCM,Chengdu610072,Sichuan,China;2.HospitalInfectionControlSection,AffiliatedHospitalofChengduUniversityofTCM,Chengdu610072,Sichuan,China)

Objective: To observe the therapeutic effect and adverse reaction of hyperthermia combined with intrapleural infusion in the treatment of malignant pleural effusion caused by breast cancer.Methods: Sixty-two breast cancer patients with malignant pleural effusion were randomly divided into hyperthermia group and control group. Thirty-two patients in the hyperthermia group

radiofrequency hyperthermia in combination with intrapleural infusion of cinobufacini and cisplatin. Thirty patients in the control group were only treated with cinobufagin and cisplatin by intrapleural infusion. One month after the therapy, the effective rate and the KPS score of two groups were analyzed by statistical comparative study.Results: The total short-term effective rate of the hyperthermia group was 87.5%,which was significantly higher than that of the control group ( 66.7%). The KPS score increasing rate was 93.8% in the hyperthermia group and 70.0% in the control group with significant difference between these two groups(P<0.05). No significant difference was observed in the incidence of adverse reaction between these two groups.Conclusion: Hyperthermia combined with intrapleural infusion with cinobufacini and cisplatin can increase the treatment efficacy of breast cancer with malignant pleural effusion and improve the patient's quality of life significantly . It is worthy of clinical application.

Radiofrequency hyperthermia; Intrapleural infusion; Combination therapy; Breast cancer; Malignant pleural effusion

2016- 10- 13 [

] 2017- 01- 15

△黄洪婕， E-mail：zhucf1992@163.com

R730.9; R730.58

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.007

Zhu CF, Li Q, Li ZH, et al. Clinical observation of hyperthermia combined with intrapleural infusion in the treatment of malignant pleural effusion in patients with breast cancer[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(4):276-280.[ 祝朝富， 李强，李卓虹,等.射频热疗联合胸腔灌注药物治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的临床观察 [J].肿瘤预防与治疗，2017,30(4):276-280.]

•临床经验与技术交流•