多发性骨髓瘤的维持治疗方案

王光红 黄国军 李张维 吴攀 黄长玉

（成都市郫都区人民医院肿瘤血液科，成都 611730）

多发性骨髓瘤的维持治疗方案

王光红 黄国军 李张维 吴攀 黄长玉

（成都市郫都区人民医院肿瘤血液科，成都 611730）

目的：比较来那度胺与硼替佐米维持治疗多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的临床疗效与安全性。方法：2013年3月至2015年3月124例初治缓解的MM患者按照随机数字表法分为来那度胺组、硼替佐米组各62例，记录其无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），评价两组患者客观疗效并比较其治疗期间不良反应、第二肿瘤发生情况。结果：两组患者PFS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），来那度胺组OS、SCR率、CR率低于硼替佐米组，差异均有统计学意义。来那度胺组血液学毒性、感染发生率高于硼替佐米组，其外周神经毒性发生率低于后者，差异有统计学意义。来那度胺组第二肿瘤发生率为17.74%（11/62），高于硼替佐米组的8.06%（5/62），差异有统计学意义。结论：来那度胺与硼替佐米维持治疗MM均可取得良好的临床效果，硼替佐米可提高患者OS、降低第二肿瘤发生风险。

多发性骨髓瘤；维持治疗；硼替佐米；生存时间

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种B细胞恶性肿瘤，以异常浆细胞在骨髓内恶性增殖并产生大量克隆免疫球蛋白为主要病理特征，患者常出现贫血、感染、肾功能不全等症状[1]。诱导化疗及自体干细胞移植是初治MM的首选治疗方案，有效率可达50%～60%，但完全缓解率有限，且患者中位生存期仅为2～3年，微小残留病灶导致复发与疾病进展是影响患者生存的主要原因[2]。因此，对于获得完全缓解的MM患者而言，继续维持治疗是维持缓解深度、延长缓解时间的重要手段。目前临床常用的MM维持治疗药物包括来那度胺、硼替佐米等[3]。为此，本研究选取124例MM患者，就来那度胺与硼替佐米维持治疗的效果与安全性进行比较。

1 资料与方法

1.1 资料与治疗方案

本临床研究已获得我院医学伦理委员会批准。选择2013年3月至2015年3月124例初治MM患者，化疗或（和）干细胞移植治疗后疗效判定为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）[4]，符合维持治疗适应证。在征得患者知情同意后，按照随机数字表法将其分为来那度胺组、硼替佐米组，各62例。两组均于疗效达缓解后继续6～8周巩固治疗，来那度胺组口服来那度胺（商品名瑞复美，瑞士Celgene International Sarl，注册证号H20130069，规格25 mg×21 s），每日1次，每次25 mg，每疗程第1～14 d治疗，21 d为1疗程；硼替佐米组静脉注射硼替佐米（商品名万珂，美国Ben Venue Laboratories Inc，注册证号H20100258，规格3.5 mg），每次1.0 mg/m2，每疗程第1 d、4 d、8 d、11 d治疗，21 d为1疗程。两组患者治疗均持续≥5个疗程或至复发[5-6]。

1.2 指标评价分析

随访1～3年，记录其无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），评价两组患者客观疗效并比较其治疗期间不良反应、第二肿瘤发生情况。数据采用SPSS18.0进行分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。客观疗效评价参照国际MM工作组制定的相关标准[7]，包括严格的完全缓解（SCR）、CR、非常好的部分缓解（VGPR）、PR、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）；不良反应按照第三版国际肿瘤组织毒副作用统一命名法进行评定。

2 结果

来那度胺组初治CR11例（17.74%），PR51例（82.26%）；硼替佐米组初治CR9例（14.52%），PR53例（85.48%）。两组患者年龄、国际分期系统（ISS）分期、MM分型、初治疗效等基线临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

PFS为入组至出现肿瘤进展时间；OS为入组至死亡时间，两组患者PFS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），来那度胺组OS低于硼替佐米组，差异有统计学意义（P＜0.05）。来那度胺组SCR率、CR率低于硼替佐米组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者生存时间及疗效

来那度胺组第二肿瘤发生率为17.74%（11/62），与硼替佐米组的8.06%（5/62），差异有统计学意义（P＜0.05）。来那度胺组血液学毒性、感染发生率高于硼替佐米组，其外周神经毒性发生率低于后者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

随着医疗手段的进步，诱导加巩固治疗已可明显延长MM患者生存期[8]。作为一种不可治愈性疾病，维持治疗对于延缓复发、进展具有重要意义[9]。

来那度胺治疗MM的作用机制包括直接的细胞毒作用与间接免疫作用：通过直接抗骨髓异常增生综合征和抑制MM细胞增殖作用，可将细胞周期阻滞在G0～G1期并增加Fas介导的细胞死亡，促使肿瘤细胞生长停滞；同时，来那度胺能够激活和增强树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞活性，促进细胞因子分泌，促进MM细胞凋亡[10-11]。此外，Krishnan等[12]发现，来那度胺还可下调血管内皮生长因子（VEGF）及其受体表达水平，通过抗血管生成阻断肿瘤血供、氧供，发挥抗肿瘤作用。然而，来那度胺组患者血液学毒性、感染发生风险较高，考虑与该药带来的中性粒细胞、血小板减少有关[13]，因此治疗期间应注重血象指标的定期监测。此外，来那度胺价格昂贵且可致患者第二肿瘤发生风险升高，高昂的治疗成本与有限的安全性限制了该方案的推广。

表2 两组患者不良反应比较（n/%）

硼替佐米属可逆性蛋白酶抑制剂，在MM的治疗中，硼替佐米主要通过结合核因子-κB（NF-κB）受体发挥抗肿瘤作用[14]。与来那度胺相比，接受硼替佐米维持治疗的患者，其OS与客观疗效均更为理想，说明硼替佐米对MM细胞具有更高的特异性，其药理机制为促使白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子（IGF-I）表达水平下降，从而诱导MM细胞凋亡[15]；随着IGF-I表达水平的下降，MM细胞对激素耐药的逆转对于治疗效果的提高与第二肿瘤的预防均具有重要意义[16]；上调MM细胞内促凋亡蛋白表达，抑制抗凋亡蛋白分泌，诱导MM细胞自身凋亡进程。Voorhees等[17]发现，硼替佐米还可在转录水平上下调组蛋白去乙酰化酶基因家族表达，通过诱导乙组蛋白高度乙酰化，促进MM细胞凋亡，其特异性抗肿瘤效应能够在保证治疗安全性的前提下进一步提高临床疗效、降低第二肿瘤发生风险。与来那度胺相比，硼替佐米具有更高的外周神经毒性风险，Waal等[18]报道，联合H2受体拮抗剂可降低患者外周神经毒性症状发生率，有望进一步保证治疗的安全性。

总之，硼替佐米方案效果更为积极，值得作为MM的首选维持治疗方案。

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Maintenance treatment on multiple myeloma

WANG Guanghong, HUANG Guojun, LI Zhangwei, WU Pan, HUANG Changyu.
（Department of Hematology,Chengdu City PI Du District People’s Hospital, Chengdu 611730 China）

Objective: The objective of this study was to compare the effectiveness and safety of lenalidomide and bortezomib on MM (multiple myeloma, MM). Methods: A total of 124 MM patients with the initial remission from Mar 2013 to Mar 2014 were divided into lenalidomide and bortezomib groups by means of random number table, with 62 cases in each group. PFS (progression free survival, PFS) and OS (overall survival, OS) were recorded and their objective effects were evaluated and their adverse reactions and secondary tumor incidence were compared. Results: The difference of PFS between two groups wasn’t statistically signif i cant (P＞0.05); the OS, SCR and CR rate of lenalidomide group was lower than that of bortezomib group and the difference was statistically signif i cant; the hematological toxicity and infection incidence of lenalidomide group were higher than that of bortezomib group, while the peripheral nerve toxicity of the former group was lower than that of latter group and the difference was statistically significant; the secondary tumor incidence of lenalidomide group 17.74% (11/62) was higher than that of bortezomib group8.06%(5/62) and the difference was statistically significant. Conclusions: maintenance treatment effects of lenalidomide and bortezomib have obtained ideal effect while bortezomib is capable of increasing the OS and decreasing the risk of secondary tumor incidence.

maintenance treatment; bortezomib; survival time

R733.3

A

2095-5200(2017)04-125-03

10.11876/mimt201704051

王光红，本科，主治医师，研究方向：血液肿瘤临床，Email：1063601195@qq.com。