抗癌药帕比司他临床应用进展

徐奇谋

（澄迈县加乐中心卫生院内科，海南澄迈 571938）

抗癌药帕比司他临床应用进展

徐奇谋

（澄迈县加乐中心卫生院内科，海南澄迈 571938）

HDACs基因的表达和突变都可能与多种肿瘤的发生发展相关。作为一种HDACs抑制剂，近年来帕比司他在白血病及皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌等恶性肿瘤的治疗中得到了广泛关注，且该药具有高度特异性与选择性，本文就帕比司他的药理学机制及临床应用进展进行综述。

帕比司他；抗癌药；多发性骨髓瘤；进展

由瑞士诺华公司研发的帕比司他是一种新型、小分子广谱组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，可通过阻断HDACs，对癌细胞施加剧烈应激反应并诱导细胞凋亡，且不会对正常细胞造成明显影响[1]。而HDACs具有改变肿瘤相关基因启动子和增强子上组蛋白修饰酶模式功能，故阻断HDACs对于其所致染色体结构改变、核转录因子活性激活具有积极意义，从而调控抑癌基因表达，抑制癌症的发生与发展[2]。自2015年2月美国食品和药物管理局批准帕比司他上市以来，该药已在白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌的治疗中受到了广泛关注[3]。本文就其临床应用进展综述如下。

1 药理学机制

1.1 理化性质及作用机制

帕比司他的分子式为C21H23N3O2，分子量为349.42，属异轻肪酸类小分子HDACs抑制剂，其作用机制包括诱导组蛋白H3、H4及微管蛋白的高度乙酰化、上调细胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白水平、阻断热休克蛋白HSP90的分子伴侣效应、加速二磷酸腺苷核糖多聚酶PARP断裂[4]，从而促进细胞周期停滞，并进一步诱导癌细胞的分化与凋亡。

1.2 药理作用及药代动力学

研究表明，帕比司他对不同种类的HDACs均可表现出较高的活性，帕比司他对HDAC 4、HDAC 7、HDAC 8的半数有效量均在13.2 nM以下，故该药对多种肿瘤细胞均可发挥有效细胞毒素活性，抵抗细胞恶性增殖[5]。分子学分析显示，帕比司他可促进细胞周期调控因子p21、p53和p57蛋白累积，抑制原癌基因表达，促使细胞周期停滞；与此同时，该药可上调细胞色素C、凋亡蛋白酶激活因子-1、半胱氨酸蛋白酶-3及聚合酶断裂，从而诱导细胞凋亡，且具有浓度依赖性[6]。动物实验显示，向小鼠静脉注入10 mg/kg帕比司他后，其分布容积为36.1 L/kg，外周血浆清除率为18.3 L/（h·kg），半衰期约为1.37 h，但口服生物利用度仅为4.62%[7]；Ⅰ期临床研究表明，以1.2～20 mg/（m2·d）梯度剂量口服帕比司他，用药3 d后，药物半衰期在6～26 h范围内，药物富集量为1.5倍，且每日服药剂量超过4.8 mg/m2即可明显提升组蛋白乙酰化水平[8]。

2 临床应用现状

2.1 白血病

帕比司他首次临床报道即为白血病的治疗，15例急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病或骨髓增生异常综合征患者均接受4.8～14.0 mg/m2帕比司他静脉滴注，每周期的第1 d、第7 d实施，每周期共计21 d。其中72.73%的患者治疗7 d后外周血原始细胞短暂性减少，全部患者B细胞及原始细胞内H3和H2B乙酰化水平明显上升。帕比司他静脉给药的最佳耐受浓度为11.5 mg/m2以下，当静脉注射剂量达到14.0 mg/m2时，患者出现QT间期延长，经停药后可缓解，其他药物相关不良反应还包括恶心、腹泻、呕吐、低钾血症等，其发生率均在30%上下，且停药后可自行恢复[9]。此外，有学者将帕比司他与格尔德霉素联合用于伊马替尼难治且合并BCR-ABL T3151突变为表现的早期急性髓系白血病原发及复发患者，均取得了良好的疗效[10]。该结果表明，帕比司他治疗不同类型白血病均具有一定成效，且安全性值得肯定。

2.2 皮肤T淋巴细胞瘤

有学者以20 mg/次，d1、d3、d5方案治疗化疗治疗失败的覃样肉芽肿、塞扎里综合征，患者腹泻、血小板减少、疲劳、无力等并发症发生率为15%～25%且未见QT间期变化，显现出帕比司他良好的耐受性与安全性，同时，3例患者获得部分缓解，4例患者疾病稳定[11]，说明该药对于患者预后质量的改善具有一定意义。

2.3 霍奇金淋巴瘤

一项无对照Ⅱ期临床研究结果显示，以帕比司他口服方案治疗霍奇金淋巴瘤，患者预后质量可得到明显改善：126例参与研究的患者中，121例病灶直径得到明显控制，34例病情明显缓解，总应答率为26.98%，患者中位无进展生存时间达到6.1个月[12]。但这一研究并未设置对照组，故关于帕比司他治疗霍奇金淋巴瘤的疗效仍有待进一步观察。

2.4 多发性骨髓瘤

研究表明，低浓度帕比司他即可明显抑制多发性骨髓瘤患者MM.1S细胞增殖，且不会对正常淋巴细胞和骨髓系细胞造成明显细胞毒性。得益于帕比司他的浓度依赖性，随着药物剂量的增加，组蛋白、微管蛋白乙酰化程度逐渐上升，即有更多的骨髓瘤细胞进入周期停滞与凋亡状态，细胞增殖得到明显抑制[13-14]。一项纳入768例受试者的临床试验以帕比司他联合硼替佐米、地塞米松为观察方案，并与安慰剂联合硼替佐米、地塞米松方案进行了对比，结果表明，接受帕比司他治疗的381例多发性骨髓瘤患者，其无进展生存期为12.0个月、平均总生存期为38.2个月，而对照组患者无进展生存期仅为8.1个月、平均生存期为35.4个月[15]，说明帕比司他对延长多发性骨髓瘤患者生存期具有肯定作用，为晚期多发性骨髓瘤患者生存质量的改善带来了新的希望。此外，San-Miguel等[16]将帕比司他与硼替佐米联合用于多发性骨髓瘤患者的早期治疗，亦取得了满意的效果。

2.5 前列腺癌

药理学研究显示，帕比司他可阻断雄激素受体介导的多种基因转录、激活过程，故对于精子抵抗性前列腺癌亦具有一定的治疗前景。一项Ⅰ期临床研究表明，单用帕比司他口服治疗前列腺癌可取得与多西他赛治疗相近的疗效，且帕比司他联合多西他赛不会导致药物相互反应，具有一定的可行性，在参与此次研究的16例患者中，部分患者出现呼吸困难或一过性中性粒细胞减少，经对症治疗后均好转[17]。国内一项体外实验结果表明，帕比司他可抑制人前列腺癌细胞生长，且达到一定作用浓度和时间后，该药能够逆转肝细胞粘附分子（hepaCAM）并使其重新表达，而hepaCAM缺失被认为是前列腺癌发生及进展至去势抵抗性前列腺癌的主要原因[18]，这一研究为帕比司他应用于临床前列腺癌的治疗奠定了良好的基础。

2.6 其他恶性肿瘤

LaBonte等[19]将就帕比司他、伏立诺他联合用于结肠癌的治疗，结果表明，帕比司他单药治疗与联合治疗均可产生浓度依赖性抑制作用，下调表皮生长因子mRNA和蛋白质表达，发挥抗癌效应。体外实验显示，帕比司他可抑制肾癌细胞细胞周期、诱导细胞凋亡并延缓肿瘤血管形成，促进肾癌细胞的凋亡、抑制癌细胞集落形成[20]，但一项Ⅱ期临床试验结果显示，转移性肾癌对帕比司他的应答率偏低，考虑与受试者入组前有血管生成抑制剂、mTOR抑制剂治疗失败或耐受史有关，关于该药对肾癌的治疗作用仍有待进一步观察。Li等[21]通过体外研究，就帕比司他对神经胶质瘤细胞U251的抑制作用进行了观察，结果表明，帕比司他不仅能够抑制胶质瘤细胞U251的生长和增殖，还可通过线粒体途径诱导细胞凋亡的发生，对于神经胶质瘤的治疗亦具有一定的应用前景。亦有学者在2～6 Gy放疗的基础上，将25～50 mmol/L帕比司他用于非小细胞肺癌细胞系NCL-H23、NCL-H460的抑制，结果表明，与单纯放疗比较，联合应用帕比司他的细胞系存活率更低、凋亡率更高[22]。周润梅[23]对体外培养乳腺癌细胞系SK-BR3细胞给予不同浓度的拉帕替尼和帕比司他，发现拉帕替尼联合帕比司他对乳腺癌细胞生长抑制具有协同作用,其机制可能是通过抑制AKT,ERK通路的激活从而诱导细胞的凋亡。国外文献已有帕比司他应用于三阴乳腺癌临床的报道[24]此外，帕比司他被认为是人免疫缺陷病毒（HIV）储存库激活治疗中很好的备选药物[25]，有望在非恶性肿瘤的治疗中发挥一定作用。

3 小结

目前临床抗肿瘤药物多种多样，但均或多或少的存在疗效有限、毒副作用强等弊端，帕比司他是一种以表观遗传学为基础的重要抗肿瘤药物，对白血病及多种实体肿瘤细胞均具有抑制和杀伤作用，能够在减轻正常组织所受损伤的同时保证较高的特异性、选择性，有望成为理想的化疗药物，值得进一步关注。

[1] ELLIS L, PAN Y, SMYTH G K, et al. Histone deacetylase inhibitor panobinostat induces clinical responses with associated alterations in gene expression profiles in cutaneous T-cell lymphoma[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(14): 4500-4510.

[2] 刘倩. 帕比司他与苯并咪唑硫醚化合物的合成[D]. 上海:华东理工大学, 2012.

[3] ATADJA P. Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589): successes and challenges[J]. Cancer Lett, 2009, 280(2): 233-241.

[4] SAN-MIGUEL J F, HUNGRIA V T M, YOON S S, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1195-1206.

[5] SlINGERLAND M, HESS D, CLIVE S, et al. A phase I, openlabel, multicenter study to evaluate the pharmacokinetics and safety of oral panobinostat in patients with advanced solid tumors and various degrees of hepatic function[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(5): 1089-1098.

[6] JAMALUDDIN M S, HU P W, JAN Y, et al. Short Communication: The Broad-Spectrum Histone Deacetylase Inhibitors Vorinostat and Panobinostat Activate Latent HIV in CD4+ T Cells In Part Through Phosphorylation of the T-Loop of the CDK9 Subunit of P-TEFb[J]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2016, 32(2): 169-173.

[7] GOLDBERG J M, GLADE-BENDER J, SULIS M L, et al. A Phase I Dose Finding Study of Panobinostat in Children with Hematologic Malignancies: Initial Report of TACL Study T2009-012 in Children with Acute Leukemia[J]. Blood, 2014, 124(21): 3705-3705.

[8] KJÆR A S H K, BRINKMANN C R, DINARELLO C A, et al. The histone deacetylase inhibitor panobinostat lowers biomarkers of cardiovascular risk and inflammation in HIV patients[J]. AIDS, 2015, 29(10): 1195-1200.

[9] HALL C J, DOSS S, HAY N, et al. NICE guidance onpanobinostat for patients with multiple myeloma after at least two previous treatments[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(3): 279-280.

[10] SALMON J M, BOTS M, VIDACS E, et al. Combining the differentiating effect of panobinostat with the apoptotic effect of arsenic trioxide leads to significant survival benefit in a model of t (8; 21) acute myeloid leukemia[J]. Clin Epigenetics, 2015, 7(1): 1.

[11] SPIVAK A M, BOSQUE A, BALCH A H, et al. Ex vivo bioactivity and HIV-1 latency reversal by ingenol dibenzoate and panobinostat in resting CD4+ T cells from aviremic patients[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(10): 5984-5991.

[12] WALDECK K, CULLINANE C, SHORTT J, et al. Prolonged survival of the TH-MYCN murine model of high-risk neuroblastoma, in response to the histone deacetylase inhibitor panobinostat, is the result of both apoptosis and differentiation[J]. Cancer Res, 2015, 75(15 Supplement): 5384-5384.

[13] ASSOULINE S, CRUMP M, NIELSEN T H, et al. A Randomized, Phase II Study with Biomarker Analysis of Panobinostat with or without Rituximab in Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma[J]. Blood, 2015, 126(23): 2719-2719.

[14] BERENSON J R, HILGER J D, YELLIN O, et al. A phase 1/2 study of oral panobinostat combined with melphalan for patients with relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Ann Hematol, 2014, 93(1): 89-98.

[15] POPAT R, BROWN S R, FLANAGAN L M, et al. Bortezomib (Velcade), thalidomide, dexamethasone and panobinostat (VTD-P) is a safe, well tolerated and efficacious regimen for patients with relapsed multiple myeloma: preliminary results of the Muk-Six trial[J]. Blood, 2015, 126(23): 1826-1826.

[16] SAN-MIGUEL J F, HUNGRIA V T M, YOON S S, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1195-1206.

[17] BeRDEJA J G, GREGORY T B, FABER E A, et al. A phase I/II study of the combination of panobinostat (PAN) and carfilzomib (CFZ) in patients (pts) with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): comparison of two expansion cohorts[J]. Blood, 2015, 126(23): 1825-1825.

[18] 陈娥, 欧俐苹, 唐敏, 等. 帕比司他逆转前列腺癌细胞hepaCAM 基因表达机制研究[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(6): 9-17.

[19] LABONTE M, WILSON P, FAZZONE W, et al. The effects of histone deacetylase inhibitors on epidermal growth factor receptor expression in colon cancer cell lines: implications for combination therapy[J]. Proc Am Assoc Cancer Res, 2007, (9)67: 683.

[20] SATO A, ASANO T, ISONO M, et al. Panobinostat synergizes with bortezomib to induce endoplasmic reticulum stress and ubiquitinated protein accumulation in renal cancer cells[J]. BMC Urol, 2014, 14(1): 71.

[21] LI Z, LI Q, CHEN L, et al. Histone Deacetylase Inhibitor RGFP109 Overcomes Temozolomide Resistance by Blocking NF-κB-Dependent Transcription in Glioblastoma Cell Lines[J]. Neurochem Res, 2016, 41(12): 3192-3205.

[22] GREVE G, SCHIFFMANN I, PFEIFER D, et al. The pan-HDAC inhibitor panobinostat acts as a sensitizer for erlotinib activity in EGFR-mutated and-wildtype non-small cell lung cancer cells[J]. BMC Cancer, 2015, 15(1): 947.

[23] 周润梅. 拉帕替尼联合帕比司他对乳腺癌细胞生长的影响及作用机制研究[D]. 衡阳:南华大学, 2015.

[24] RHODES L V, TATE C R, SEGAR H C, et al. Suppression of triple-negative breast cancer metastasis by pan-DAC inhibitor panobinostat via inhibition of ZEB family of EMT master regulators[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 145(3): 593-604.

[25] SPIVAK A M, BOSQUE A, BALCH A H, et al. Ex Vivo Bioactivity and HIV-1 Latency Reversal by Ingenol Dibenzoate and Panobinostat in Resting CD4(+) T Cells from Aviremic Patients.[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2015, 59(10):5984.

R9

A

2095-5200(2017)04-090-03

10.11876/mimt201704037

徐奇谋，本科，主治医师，研究方向：药学临床，Email：13568933607@163.com。