光动力治疗尖锐湿疣疗效观察及高危HPV感染的影响

李育胜，袁定芬

（上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233）

·论著·

光动力治疗尖锐湿疣疗效观察及高危HPV感染的影响

李育胜，袁定芬

（上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233）

目的 观察5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA－PDT）治疗尖锐湿疣（CA）的临床疗效及感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）对疗效与复发的影响。方法 2015年2月—2016年2月，我科门诊入选67名确诊的CA患者，进行ALAPDT治疗，连续3次为1个疗程，疗程前后对照观察临床疗效和高危型HPV检测结果的变化。结果 ALA-PDT治疗67例CA患者的有效率高达100%、痊愈率88.06%、疣体清除率96.84%、总复发率11.86%。患者感染高危型HPV可降低PDT的疗效并增加患者的复发率。完成PDT疗程后，高危型HPV感染的转阴率为40%，提示高危型HPV感染可以得到缓解或清除。结论 相较于以往的治疗方法，ALA-PDT治疗CA是一种疗效好、低复发、不良反应少的治疗方法，对于HPV潜伏感染的清除也具有临床应用优势。

5-氨基酮戊酸；光动力治疗；尖锐湿疣；人乳头瘤病毒

尖锐湿疣（CA）是由HPV感染上皮组织而引起良性增生且易复发的性传播疾病。高危型HPV持续感染也与复发和癌变有关[1]。笔者研究ALA-PDT治疗CA的临床疗效及感染高危型HPV对疗效与复发的影响，于CA患者疗程前后，观察记录皮损的变化、局部皮损HPV-DNA的改变及患者的复发情况。结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年2月—2016年2月，我院皮肤科门诊共入选67名CA患者作为研究对象。患者的疣体初始大小范围为直径0.2～1.0 cm，各个患者疣体初始数量最少为1个，最多为25个。病程皆为2周～3个月，年龄17～70岁，平均（28.72±9.42）岁。男49例，其中尿道口16例、龟头阴茎冠状沟包皮系带34例、肛周肛内4例；女18例，其中大小阴唇阴道口阴道前庭17例、阴道内2例、宫颈3例。

1.2 入选标准 入选患者均经由本院皮肤科医师临床和病理检查，明确诊断为CA。男女不限。患者在充分告知其他替代疗法后仍愿意选择ALA-PDT治疗。患者皆同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 合并有其他性病如梅毒、HIV感染、淋病、非淋菌性尿道炎等。患有恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、光敏性疾病或使用光敏性药物、孕期及哺乳期女性、使用免疫抑制或调节药物、严重心肺肝肾功能不全等。或对ALA过敏者、入选前一个月有光动力治疗过的患者、中途失访未按要求完成者、无法按规定使用相应剂量患者。

1.4 主要试剂与仪器 外用光敏剂5-氨基酮戊酸散（ALA，118mg/瓶）（上海复旦张江生物医药股份有限公司生产）。光动力半导体激光治疗机LD600-C（武汉亚格光电技术有限公司）：波长633～635 nm，照射20min/部位，点状光斑和柱状光纤最大功率密度：500mw/cm2，起始能量260mw/cm2；LED-IB光动力治疗仪（武汉亚格光电技术有限公司）：波长633～635 nm，大光斑机器功率密度：20～100mw/cm2，起始能量60～80mw/cm2。高危型HPV-DNA检查由我院检验科进行，ABI7500实时荧光定量PCR扩增仪（美国）。

1.5 方法 PDT治疗前对CA患者局部皮损进行采集，病理确诊为CA，并进行高危HPV-DNA检查；疗程后对CA患者的局部皮肤或皮屑、分泌物等进行高危HPV-DNA检查。根据皮损大小范围使用相应剂量ALA，新鲜配置成浓度20%药液，充分浸润敷于皮损部位，用保鲜膜封包固定后，避光并减少活动。封包时间大于3 h后照光治疗，根据皮损大小和部位，调整使用机器，能量根据病人耐受度调整，有适度刺痛为宜，光照范围不小于敷药部位。光动力治疗一般约1次/周，连续3次为1个疗程。严格按照疗程进行，按规定时间随访，实际可根据患者恢复情况决定治疗间隔时间。治疗前后对照观察临床疗效、HPV-DNA的变化及患者复发情况。

1.6 疗效判定 以皮损直径总和减少为指标，采4级分类：痊愈为疣体完全消失，呈正常皮肤黏膜；显效为皮损直径总和减少60%～99%；好转为皮损直径总和减少20%～59%；无效为皮损直径总和减少＜20%。

疣体清除率=（被清除疣体数目/治疗疣体的总数目）×100%。

有效率=（痊愈+显效的患者数/治疗患者总数）× 100%。

痊愈率=（痊愈的患者数/治疗患者总数）× 100%。

复发率=（复发患者数/痊愈的患者数）×100%。复发为无再接触史，治疗后在原部位或附近出现新生疣体，确诊为CA。

1.7 记录患者有无高危型HPV感染 评分：0分（无高危型感染）、1分（感染一种型别）、2分（感染两种型别）、3分（感染3种型别以上）。统计67例患者高危型HPV感染治疗前后的差异及与疗效和复发的关系。

转阴率=（治疗后无感染高危HPV患者数-治疗前无感染高危HPV患者数/治疗前感染高危HPV患者数）×100%。

1.8 统计学分析 数据采用SPSS 18．0来整理分析，2组间计量资料的比较用独立样本t检验或校正t检验，同1组病人治疗前后的计量资料比较用配对t检验进行分析，计量资料用x±s表示。组间计数资料采用卡方检验或确切概率法进行检验，计数资料用n（%）表示。假设检验水平设定为0．05，即P＜0．05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 ALA-PDT治疗67例尖锐湿疣患者的有效率可高达100%、痊愈率为88．06%、疣体清除率为96．84%、总复发率为11．86%，见表1～3。

表1 患者3次治疗后疗效统计 例

表2 患者治疗前与3次治疗后疣体清除比较 例

表3 疗程后患者复发情况 例（%）

PDT疗程后，发现感染型别数量减少或转阴，高危型HPV感染转阴率为40%，见表4，表明高危HPV感染可以得到缓解或清除，治疗前后差异有统计学意义（P＜0．05），患者感染高危型HPV可降低光动力的疗效并增加患者复发率见表5、6，其治疗前后差异有统计学意义（P＜0．05）。

2.2 不良反应 患者照光后患处出现红斑、水肿、灼热疼痛等即刻反应，经适当护理可自行缓解，其余未出现严重糜烂或渗出、溃疡、继发感染，也无尿道狭窄或瘢痕等反应。

表4 光动力治疗前后患者高危HPV感染情况 例

表5 患者感染高危型HPV对疗效的影响 例（%）

表6 患者感染高危型HPV对复发的影响 例（%）

2.3 临床病例 患者男，41岁，发现肛周多发疣体4周，至我科门诊就诊，自述发病前有不洁性接触史。门诊抽血筛查，疣体行病理及HPV检查，确诊为尖锐湿疣，无其他性病及高危HPV感染，与患者充分沟通并知情同意后，进行光动力治疗。治疗前情况见图1。敷药3 h后进行ALA-PDD荧光诊断，观察疣体及潜伏感染部位和感染范围见图2A及图2B。疗程期间观察荧光消退的情况见图3A及图3B。经过PDT1个疗程共3次治疗后，肛周皮肤黏膜恢复正常，未发现疣体。

3 讨论

图1 PDT治疗前，肛周多发疣体

图2 A 肛周敷药3 h后，行ALA-PDD荧光诊断，观察疣体及潜伏感染部位和感染范围（320～400 nm紫外线手电筒）。

图2 B 肛周敷药3 h候后，PDT照光前进行ALA-PDD荧光诊断，观察疣体及潜伏感染部位和感染范围（320～400 nm紫外线手电筒，相机镜头增加500～600 nm滤光片）。

图3 A随着PDT治疗增加，观察荧光消退的程度（320～400 nm紫外线手电筒）。

图3 B随着PDT治疗增加，观察荧光消退的程度（320～400 nm紫外线手电筒，相机镜头增加500～600 nm滤光片）。

图4 经过光动力1个疗程治疗后，肛周皮肤黏膜恢复正常，未发现疣体

CA患者感染HPV后，病毒潜伏在皮肤黏膜表皮浅层的角质形成细胞内，在胞核中快速复制，导致细胞周期紊乱，角质形成细胞异常增殖，疾病进展较快，导致CA不易治愈，以往治疗CA的方法包括激光、电灼、液氮、外用药物等，只能清除肉眼可见疣体，无法清除周围HPV亚临床感染与潜伏感染。疣体或HPV潜伏灶清除不彻底将增加复发率，且伴随创伤较大、伤口恢复时间长、易继发感染及瘢痕形成等不良反应。

光动力治疗过程产生的单线态氧（1O2）及氧自由基等细胞毒性物质，可使感染细胞发生不可逆的破坏，导致坏死或凋亡。光敏剂可同时选择性富集，使CA皮损内、亚临床及潜伏感染区域荧光增加，而正常的上皮则荧光微弱。所以光动力能够杀伤增生活跃的疣体组织，同时治疗周围的潜伏感染病灶，而正常组织细胞未被破坏[2]，进而达到理想的疗效。光动力荧光诊断也可以发现，随着治疗次数增加，HPV感染的荧光范围逐渐由片状缩小为点状，对于感染区域的荧光诊断和患者疗程的安排有临床实用价值。但是观察时需要区别非特异性荧光（黏膜面或伤口恢复期）。

临床发现治疗CA患者发病部位如尿道口、尿道内、阴道内、宫颈、肛内等黏膜部位，因光敏药物的吸收较非黏膜部位充分，有满意疗效及较少复发率，治疗不良反应也明显降低，损伤小且不影响功能，对于PDT治疗特殊部位如腔道内CA在临床上可作为首选治疗。

本次光动力治疗67例患者1个疗程3次治疗后，有效率可高达100%、痊愈率为88.06%、疣体清除率为96.84%、总复发率为11.86%，表明疣体数目随着治疗次数增加而减少。根据研究报道，应用激光或电灼治疗的单次疣体清除率可优于PDT，但相比于PDT，激光或电灼等方式仍有较高的复发率及不良反应等需要克服。

本次研究还发现患者感染高危型HPV型别数量越多，则疗效下降且复发率升高，当PDT治疗后，患者感染高危型HPV型别数量分布下降，表示PDT治疗后，高危型HPV感染可以得到缓解或清除，减少复发；而PDT治疗后未被清除而持续存在高危型HPV的患者则复发率也随之上升，对预后及随访治疗有指导意义。

王辉等[3]及路云环等[4]在研究中指出经PDT治疗后的局部皮损内HPV-DNA载量明显下降并使HPV-DNA转阴率增加，与本研究结果相互印证。也说明光动力治疗后HPV阳性转阴可以作为临床治愈的一个参考指标，而HPV阳性患者的复发率与病毒的载量和持续存在相关，HPV的检测对于评估疗效与复发有很大的帮助。

临床上PDT治疗CA有疗效好、复发率低、不良反应少等特点，疗程上应根据患者的皮损及个体情况，进行合理化设计。若皮损较大较厚，可使用激光或电灼磨削或清除皮损，作为预处理，以利光动力治疗时光敏剂的吸收并增加PDT疗效；而皮损较多，范围较大的患者可以先行PDT治疗，待皮损范围缩小后，再联合激光等治疗清除剩余疣体，之后再继续光动力疗程。这些方式可以增加疗效、减少不良反应，并减少患者疗程次数与降低患者经济负担。

[1] Gross G.Genitoanal human papillomavirus infection and associated neoplasias[J].Curr ProblDermatol,2014,45:98-112.

[2] 陈育宾,曹良启,薛平.光动力治疗恶性肿瘤机制作用的研究进展[J].中华普通外科学文献（电子版）,2011,5（1）:59-61.

[3] 王辉,赵学良.氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣对病灶乳头瘤病毒复制的影响[J].中华皮肤科杂志,2014,47（10）:739-741.

[4] 路云环,孟宪敏,栾红.光动力治疗对尖锐湿疣HPV DNA载量的影响[J].中国麻风皮肤病杂志,2014,30（5）:299-300.

Efficacy of Photodynam ic Therapy for Condyloma Acum inatum and the Im pactof High-risk HPV Infection

LiYusheng，Yuan Dingfen
Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People'sHospital，Shanghai200233，China

Objective In order to observe the clinicalefficacy of5-aminolevulinic acid photodynamic therapy （ALA－PDT）for treating condyloma acuminatum（CA）and study the impactofhigh-risk human papilloma viru s（HPV）infection on PDT efficacy and recurrence.M ethods From February 2015 to February 2016,67 outpatients of our department who were diagnosed as condyloma acuminatum were selected and treated with ALA-PDT.Three consecutive times formed a course of treatment.The clinicalefficacy and the change ofhigh-risk HPV test resultswere observed and compared before and after the treatment.Results The effective rate of ALA-PDT for67 caseswith CA wasup to 100%and the cure ratewas88.06%,with a wart clearance rate of 96.84%and a total recurrence rate of 11.86%.The infection of high-risk HPV could reduce the efficacy of PDT and increased the recurrence rate.After the PDT treatment was completed,the high-risk HPV infection became negative in 40%,suggesting that the high-risk HPV infection can be eased or cleared.Conclusion Compared with conventional therapies,ALA-PDT treatment for condyloma acuminatum has better efficacy with low recurrence and less adverse reactions.Italso hasclinicaladvantages in clearing HPV latent infection.

5-aminolevulinic acid;Photodynamic therapy;Condyloma acuminatum;Human papilloma virus

R752.5+3

A

1672－0709（2017）01-0007－04

2016-04-19）

袁定芬，E-mail：yuandingfen@163.com