肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝细胞癌患者无瘤生存时间的影响

丁 韬， 魏 涧， 何旭东

(湖北医药学院附属东风医院 a. 器官移植乳腺外科; b. 消化内科, 湖北 十堰 442000)

肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝细胞癌患者无瘤生存时间的影响

丁 韬a， 魏 涧a， 何旭东b

(湖北医药学院附属东风医院 a. 器官移植乳腺外科; b. 消化内科, 湖北 十堰 442000)

目的 研究肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗在延长乙型肝炎相关性肝细胞癌(HCC)患者无瘤生存时间中的应用。方法 选取2014年3月-2016年3月于湖北医药学院附属东风医院行常规肝癌根治术的乙型肝炎相关性HCC患者120例，60例通过常规处理(A组)、60例通过拉米夫定抗病毒治疗(B组)。通过ELISA法检测所有患者的血清HBV DNA载量，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，利用Kaplan-Meier法对比2组患者的无瘤生存率和复发率，Spearman相关分析探讨患者血清HBV DNA与生存期的关系。结果 随访3年后发现所有患者中死亡71例(59.17%)(A组46例死于肿瘤，4例死于肝性脑病；B组20例死于肿瘤，1例死于肝性脑病)。B组复发率、3年内病死率均显著低于A组(48.33% vs 90.00%, 35.00% vs 83.33%，χ2值分别为16.98、10.34，P值均<0.001)。B组平均无瘤生存期以及术后1、2、3年的无瘤生存率显著高于A组(t=9.82，χ2值分别为7.87、11.43、7.98，P值均<0.001)。B组术后血清HBV DNA载量为(0.008 1±0.003 2)×105拷贝/ml，显著低于A组[(0.014 3±0.008 9)×105拷贝/ml](t=18.54，P<0.001)。A组术后1、2、3年的无瘤生存率对比中，HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml的患者与HBV DNA载量<1.0×105拷贝/ml的患者存在明显差异(χ2=8.57,P<0.05),进一步比较，1、2、3年无瘤生存率差异均有统计学意义(χ2值分别为4.36、5.36、9.53，P值均<0.05)；B组术后1、2、3年的无瘤生存率对比中，HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml的患者与HBV DNA载量<1.0×105拷贝/ml的患者并无明显差异(P>0.05)。血清HBV DNA阳性表达与患者生存期呈正相关(r=0.67，P<0.001)。结论 肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗能够有效减轻患者血清HBV DNA水平，有助于延长乙型肝炎相关性HCC患者无瘤生存时间。

癌, 肝细胞； 拉米夫定； 治疗

肝细胞癌(HCC)是继胃癌和食道癌之后位居第3位的死亡率较高的恶性肿瘤，在部分落后地区则在胃癌之后位居第2，其发病率位于我国所有癌症中的第5位，在国内外均较高，给患者的生命健康和生活质量带来了严重的威胁[1-3]。行传统HCC根治术是目前临床上治疗HCC的常用手段，然而，HCC一旦转移或复发会极大减弱临床的治疗效果。有临床研究[4-5]报道HCC的转移、复发与根治术后的病灶和患者血清HBV DNA水平有关。所以，抗病毒治疗在肝炎相关性HCC术后复发中有着显著的效果[6]。本研究对行常规HCC根治术的肝炎相关性HCC患者进行探讨，研究HCC根治术后拉米夫定抗病毒治疗在延长肝炎相关性HCC患者无瘤生存时间中的应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取本院2014年3月-2016年3月120例行常规HCC根治术的肝炎后HCC患者，按随机数字表法分为A组和B组，每组各60例。研究经本院医学伦理委员会批准，且所有受试者均自愿签署知情同意书。1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：伴有慢性乙型肝炎的HCC；根治切除术中显示肿瘤与正常肝组织界限清晰、术后标本无癌卫星结节、胆管血管未受肿瘤侵犯；术后2个月影像学及肿瘤标志物复查未发现肿瘤复发。排除标准：伴有梅毒、丙型肝炎、艾滋病等严重并发症者；伴有自发性破裂出血者；术中出血量>1000 ml者；随访期间采用PCR-反向点杂交法对患者的血清标本进行检测并检出基因变异者；术后进行静脉化疗和肝动脉栓塞化疗者。

1.3 治疗方法 对所有受试者均行传统HCC根治术，术后每3个月随访1次，随访过程中检测患者血清AFP，增强CT等观察肿瘤转移、复发的情况。A组进行单纯手术治疗，术后未采取任何药物等介入治疗；B组通过拉米夫定(北京万生药业有限责任公司，国药准字批准文号H20110078)开展抗病毒治疗，0.1 g/次，1次/d，饭前或饭后服用均可，经患者同意后嘱其进行终身用药。术后6个月通过ELISA法检测所有患者的血清HBV DNA水平。术后通过门诊、上门、电话、短信以及邮件等形式与患者取得联系，每3个月随访1次，为期3年。本研究120例患者均获随访。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者性别比、年龄、肿瘤数、肿瘤直径、临床分期、细胞学分型及组织学分化程度等一般资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。A组60例患者中38例肝局部非典型切除，8例次肝段切除，7例肝段切除，4例半肝切除，3例肝叶切除。B组60例患者中40例肝局部非典型切除，9例次肝段切除，7例肝段切除，2例半肝切除，2例肝叶切除。

2.2 2组患者术后肿瘤转归和临床疗效 随访3年后发现,120例患者中83例(69.17%)复发，复发转移的部位有：肝57例(68.67%)、肺16例(19.28%)、骨7例(8.43%)、肝与肺3例(3.61%)；复发患者的治疗方案维持同前，其中B组血清HBV DNA阴性后再次发展为阳性者，采用口服10 mg阿德福韦酯或0.5 mg恩替卡韦联合治疗，1次/d。随访3年后，120例患者中死亡71例(59.17%)，其中A组46例死于肿瘤，4例死于肝性脑病；B组20例死于肿瘤，1例死于肝性脑病。B组复发率、3年内病死率均显著低于A组(P值均<0.001)；B组平均无瘤生存期以及术后1、2、3年的无瘤生存率显著高于A组(P值均<0.001)(表2)。

表1 2组患者临床一般资料情况对比

表2 2组患者复发率、病死率及术后无瘤生存情况对比

2.3 2组患者术后血清HBV DNA水平 B组术后血清HBV DNA载量[(0.008 1±0.003 2)×105拷贝/ml]显著低于A组[(0.014 3±0.008 9)×105拷贝/ml](t=18.54，P<0.001)。A组术后1、2、3年的无瘤生存率对比中，HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml的患者与HBV DNA载量<1.0×105拷贝/ml的患者存在明显差异(χ2=8.57,P<0.05),进一步比较，1、2、3年无瘤生存率差异均有统计学意义(χ2值分别为4.36、5.36、9.53，P值均<0.05)；B组术后1、2、3年的无瘤生存率对比中，HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml的患者与HBV DNA载量<1.0×105拷贝/ml的患者并无明显差异(P>0.05)(表3)。

表3 2组术后不同血清HBV DNA水平患者1、2、3年无瘤生存率对比[例(%)]

注：与A组<1.0×105拷贝/ml的患者相比，1)P<0.05

2.4 血清HBV DNA表达与患者生存期的相关性分析 Spearman分析结果显示，血清HBV DNA表达阳性与患者生存期呈正相关(r=0.67，P<0.001)。

3 讨论

临床上对肝炎相关性HCC患者主要采用手术的治疗方式，其中HCC根治术是治疗HCC的首选，然而其术后转移和复发的情况较为多见。临床研究[7-8]报道，肝脏肿瘤的复发与肿瘤的大小有关，肿瘤直径>5 cm，术后5年复发率为80%～85%，而肿瘤直径<5 cm，术后5年复发率为50%～55%。因HCC复发率较高，患者治疗效果明显下降，从而导致其病死率较高[9-10]，可能原因主要有：(1)患者年龄、承受程度、免疫能力、肝炎、肝硬化以及是否伴有HBV感染；(2)患者肿瘤部位、大小、分化情况以及是否有包膜与淋巴细胞浸润；(3)肿瘤至肿瘤切除边缘的距离长短、术前术后经肝动脉化疗栓塞术[11]、术前术后输血情况、有无开展肿瘤根治术。也有学者[12-14]表示，慢性肝炎、肝硬化与HCC疾病的出现、发展有关。患者一旦感染HBV，会在某种程度上引起HCC术后转移、复发。本研究中120例患者均获随访，随访3年后发现有69.17%的患者复发，肝、肺、骨是主要的复发转移部位；病死率为59.17%。可见，行HCC根治术后肿瘤复发的发生率对患者的长短期临床疗效以及存活时间的影响较为明显。B组复发率(48.33%)明显低于A组(90.00%)，可见，进行抗病毒治疗与纯粹常规治疗相比，患者术后HCC复发率明显下降。

当前，国内外关于HBV DNA水平对术后HCC复发的影响机制尚未形成确切看法，可能由2种机制引起：(1)感染HBV会导致慢性肝炎、肝硬化，带来肝脏慢性创伤，从而造成IL-1、IL-6等大规模释放，相关信号通路被激活容易引起肝细胞癌变[15]；(2)感染HBV后易引起HBV DNA异常表达，使得抑癌基因失活以及癌基因激活。HBV DNA高表达作为术后HCC复发的独立危险因素，对于同样分化程度的HCC组织，高HBV DNA表达的HCC组织存在显著的侵袭性。HBV DNA的复制会引起癌症患者免疫力下降，行根治切除术后的HCC患者，术后开展传统的抗病毒治疗能够改善肝功能，降低病死率，围术期抗病毒治疗能够促使HBV DNA水平下降，以防HCC复发[16]。临床研究[17-19]表明，HBV标志物检测结果显示多数肝炎后HCC患者血清HBsAg阳性表达。肝组织中HBV DNA的高水平复制与HCC紧密相关，可能会引起根治切除术后患者肿瘤复发。本研究结果发现，B组血清HBV DNA水平远远低于A组。可见，进行抗病毒治疗与纯粹常规治疗相比，患者术后血清HBV DNA水平明显下降。其次，本研究发现A组术后1、2、3年的无瘤生存率对比中，HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml与HBV DNA载量<1.0×105拷贝/ml存在明显差异。说明患者血清HBV DNA水平与其无瘤存活时间有着紧密的联系。Spearman检验结果显示,血清HBV DNA阳性表达与患者生存期呈正相关。研究结果表明肝炎后HCC患者存活时间越长，其血清HBV DNA阳性表达率越高。

本研究结果发现，B组平均无瘤生存期明显高于A组,B组术后1、2、3年的无瘤生存率均明显较A组长。可见，进行抗病毒治疗较单纯常规治疗患者的平均无瘤生存期,术后1、2、3年的无瘤生存率明显提高。上述研究结果反映行HCC根治术后拉米夫定抗病毒治疗能够降低乙型肝炎后HCC患者血清HBV DNA水平，减少术后肿瘤的复发，延长其无瘤生存时间。所以，抗病毒治疗对乙型肝炎相关性HCC患者术后肿瘤复发有着明显削弱作用，寻求术后HCC复发的影响因素并及时干预、诊治应当作为延长其无瘤生存期和改善无瘤存活率的关键。因欧洲肝病学会和美国肝病学会已不推荐使用拉米夫定，而我国恩替卡韦和替诺福韦酯大幅降价，不少肝癌患者无瘤生存期延长，因此，建议临床上不宜再用拉米夫定，而应用恩替卡韦和替诺福韦酯治疗，以取得更好的疗效。

综上所述，行HCC根治术后拉米夫定抗病毒治疗能够有效减轻患者血清HBV DNA水平，有助于提高乙型肝炎相关性HCC患者的无瘤生存率，延长其无瘤生存时间；针对HCC患者术前HBV DNA载量≥1.0×105拷贝/ml,建议首选实施抗病毒治疗，能够有效提高其无瘤存活率和存活时间，对术后肿瘤复发和长短期临床治疗效果有显著应用价值和意义。

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引证本文：DING T, WEI J, HE XD. Lamivudine antiviral treatment after radical surgery prolongs disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1497-1501. (in Chinese) 丁韬， 魏涧， 何旭东. 肝癌根治术后拉米夫定抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝细胞癌患者无瘤生存时间的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1497-1501.

(本文编辑： 林 姣)

Lamivudine antiviral treatment after radical surgery prolongs disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer

DINGTao,WEIJian,HEXudong.

(DepartmentofOrganTransplantationandBreastSurgery,DongfengHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To investigate whether lamivudine antiviral treatment after radical surgery can prolong disease-free survival of patients with hepatitis B virus-related liver cancer. Methods A total of 120 patients with hepatitis B virus-related liver cancer who underwent conventional radical surgery in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei Medical College from March 2014 to March 2016 were enrolled, and among these patients, 60 were given conventional treatment (group A) and 60 were given lamivudine antiviral treatment (group B). ELISA was used to measure serum HBV DNA level. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, the Kaplan-Meier method was used to compare disease-free survival rate and recurrence rate between groups, and the Spearman method was used to investigate the correlation between serum HBV DNA level and survival time. Results According to the results of the 3-year follow-up, 71 patients (59.17%) died (group A: 46 patients died of tumor and 4 died of hepatic encephalopathy; group B: 20 died of tumor and 1 died of hepatic encephalopathy). Compared with group A, group B had significantly lower recurrence rate (48.33% vs 90.00%,χ2=16.98,P<0.001) and mortality rate within 3 years (35.00% vs 83.33%,χ2=10.34,P<0.001). Group B had significantly higher mean disease-free survival time and 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates than group A(t=9.82,χ2=7.87, 11.43, and 7.98, allP<0.001). After surgery, group B had a significantly lower serum HBV DNA load than group A [(0.008 1±0.003 2)×105copies/ml vs (0.014 3±0.008 9)×105copies/ml,t=18.54,P<0.001]. In group A, there were significant differences in 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates between patients with serum HBV DNA load ≥1.0×105copies/ml and those with serum HBV DNA load <1.0×105copies/ml (χ2=8.57,P<0.05), and further analysis showed that there were significant differences in 1-, 2-, and 3-year disease-free survival rates (χ2=4.36, 5.36, and 9.53,P<0.05); in group B, there were no significant differences in 1-， 2-, and 3-year disease-free survival rates between these two groups of patients (P>0.05). Serum HBV DNA expression was positively correlated with patients′ survival time (r=0.67,P<0.001). Conclusion Lamivudine antiviral therapy after radical surgery can effectively reduce serum HBV DNA level, and helps to prolong the disease-free survival time of patients with hepatitis B virus-related liver cancer.

carcinoma, hepatocellular； lamivudine； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.017

2016-12-16；

2017-04-06。

十堰市科学技术研究项目(14Y46)

丁韬(1982-)，男，主治医师，主要从事器官移植乳腺外科方面的研究。

魏涧，电子信箱：weij4203@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)08-1497-05