原发性胆汁性胆管炎药物治疗的基本观念及进展

金倩雯， 涂传涛

(复旦大学附属中山医院 消化内科， 上海市肝病研究所， 上海 200032)

原发性胆汁性胆管炎药物治疗的基本观念及进展

金倩雯， 涂传涛

(复旦大学附属中山医院 消化内科， 上海市肝病研究所， 上海 200032)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种原因不明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其特征性表现为高特异性的血清抗线粒体抗体和免疫介导的肝内小胆管非化脓性破坏性炎症，从而导致汇管区炎症与纤维化，最终发展为肝硬化及肝衰竭。熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一公认的用于治疗PBC的药物，推荐剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，UDCA治疗获得生化应答患者的生存率可明显改善。然而，大约40%的PBC患者对UDCA治疗无应答，这部分存在疾病进展风险的患者亟需其他药物治疗。基于近年临床研究资料与指南，总结了目前PBC药物治疗的基本观念及最新进展，并展望正在临床试验的治疗新药，以期为UDCA治疗应答欠佳的PBC患者带来新的希望。

肝硬化， 胆汁性； 胆汁淤积； 治疗； 熊去氧胆酸； 奥贝胆酸； 综述

原发性胆汁性胆管炎(PBC)，以前称为原发性胆汁性肝硬化，是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性进行性破坏性炎症，进而导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化异常，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭[1-3]。PBC的具体发病机制尚不完全清楚，但有证据表明其发生与环境、免疫及遗传因素有关[1,3]。PBC多发生于40～60岁的中年女性，女性与男性患者比例约为10∶1[1]。PBC呈世界范围性发病，不同种族间的发病率存在一定差异，估计每年的患病率为1.91/10万人～40.2/10万人[1，3]。PBC有家族遗传倾向，患者一级亲属的患病率高于普通人群(比值比=11)，尤其以PBC女性患者的女儿相对风险最高[1]。近年国内的发病率有增加的趋势，可能与临床医生对该病的认识提高以及健康体检普及有关[4]。

PBC早期可无症状，或仅有瘙痒和(或)血清ALP增高。血清免疫球蛋白IgM升高和抗线粒体抗体(AMA)阳性是本病的特征性免疫学标志[1，4]。PBC的自然史大致分为4个阶段[5]。第1阶段为临床前期：仅发现AMA阳性，生化指标正常；第2阶段为无症状期：可有生化指标异常，但缺乏明显临床症状；第3阶段为症状期：具有乏力、皮肤瘙痒等临床症状，生化指标明显异常；第4阶段为失代偿期：出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。常以胆红素进行性升高为特点，当TBil达到34.2 μmol/L，平均生存时间为4年；当TBil达到103 μmol/L则标志着患者进入终末阶段，平均生存时间仅2年。药物治疗是PBC最基本的治疗措施，熊去氧胆酸(UDCA)是目前推荐的一线治疗药物[1-2，6]。对大多数早期PBC患者经足量的UDCA治疗能获得生化应答，从而改变疾病的自然病程，阻止疾病进展，最终改善预后[1，6-7]。但仍有大约40%的患者不能获得应答而需要联合其他药物治疗。因此，PBC药物治疗仍面临一些问题与挑战。基于最新的临床研究文献，现就目前PBC药物治疗的基本观念与进展进行总结。

1 治疗的基本思路与选择

PBC的处理基于以下思路：(1)是否需要治疗？目前认为除了临床前期的患者，一旦确诊PBC就应进行治疗[1-2，6，8]。(2)如何治疗？药物治疗是最基本的措施。PBC临床二期、三期患者应给予足量的UDCA长期治疗，当单用UDCA不能获得完全应答时，应考虑其他药物联合治疗。对于四期患者在UDCA等药物治疗的基础上，应考虑作肝移植前评估，尤其是TBil进行性升高(超过103 μmol/L)的终末期患者[1,6]；对肝移植后的患者需进行密切随访，预防复发。(3)如何判断药物治疗的有效性？通常根据临床症状和生化应答来评估UDCA治疗效果及对预后不良高危患者进行风险分层，从而指导或调整药物治疗方案[1-3,7]。(4)对症处理及防治胆汁淤积相关并发症[1]。

2 熊去氧胆酸(UDCA)

2.1 UDCA：从分子机制到临床应用 UDCA最早从熊的胆汁中分离出来，为鹅去氧胆酸(正常胆汁中的初级胆汁酸)7-β-羟基差向异构体，占正常胆汁池的1%～3%，相对其他胆汁酸更具亲水性[3,8]。其发挥作用的主要分子机制在于[8-10]：(1)抑制胆汁酸的重吸收，促进胆汁酸分泌，这可能与其具有Ca2+激动剂作用从而活化细胞内信号分子、激活蛋白激酶C(cPKCα)和MAPK有关；同时UDCA作为无毒性胆汁酸替代内源性毒性胆汁酸，从而改善胆汁酸池，抑制疏水性胆酸的细胞毒作用。(2)具有抗炎与免疫调节作用，UDCA通过活化糖皮质激素受体，抑制促炎症介质的生成；降低PBC患者Ⅰ类主要组织相容性复合体表达，体外抑制IFNγ诱导Ⅱ类主要组织相容性复合体的活化，还可以调节Toll样受体4和Toll样受体9信号分子途径。(3)保护线粒体功能和完整性，降低内质网应急，抑制胆汁酸诱导肝细胞和胆管内皮细胞的凋亡，从而保护胆管细胞和肝细胞。(4)促进胆道HCO3-分泌，从而通过稳固“胆汁HCO3-保护伞(biliary HCO3-umbrella)”，来避免非极性疏水胆汁酸损伤胆管细胞和肝细胞。

综合分析以往临床应用UDCA治疗PBC的文献，绝大部分研究证实UDCA能够显著降低PBC患者血清TBil、ALP和IgM水平，并获得不同程度的组织学改善(如碎屑样坏死和纤维化)[8，10-12]；延缓食管曲张静脉和腹水的形成以及推迟肝移植时间[13]；延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性或提高无移植患者的生存率[7，10，12-18]。多项关于UDCA治疗PBC的大规模随机对照试验(RCT)临床资料中，6项最大型的试验均使用13～15 mg·kg-1·d-1UDCA治疗，持续时间为2～6年，结果均显示UDCA治疗耐受性良好，获得完全生化应答的患者病程进展得以延缓[12，14-21]。早期应用UDCA的生化应答与长期预后(发展至肝衰竭或肝硬化)明显优于晚期[15-17,21]；另有研究[22]中比较了UDCA不同剂量的应答和预后结果，提示13～15 mg·kg-1·d-1优于5～7 mg·kg-1·d-1和23～25 mg·kg-1·d-1。

因此，2009年美国肝病学会和欧洲肝病学会诊疗指南推荐UDCA作为PBC治疗的一线药物，一经确诊应立即启动治疗；推荐剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，分次服用或一次顿服。通常，合并肝、肾疾病时不需调整剂量，若可耐受应长期乃至终身应用[1,6,8]。

2.2 如何评估UDCA治疗效果 目前建立了多种评价UDCA治疗效果的标准，这些生化应答与患者长期预后密切相关[2,7]。各中心报道的评价指标不尽相同(表1)[18-21,23-26]。例如，2006年Parés等[19]提出巴塞罗那标准: 经UDCA治疗1年后，ALP较基线水平下降>40%或恢复至正常水平。2008年Corpechot等[20]提出巴黎Ⅰ标准: UDCA治疗1年后，ALP≤3倍正常值上限(ULN)，AST≤2×ULN，胆红素≤1 mg /dl。2011年Corpechot等[21]提出的针对早期PBC(病理学分期为Ⅰ～Ⅱ期)的巴黎Ⅱ标准: UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，TBil正常。最近一项以欧美8个国家4119例患者为研究对象的国际性多中心临床研究发现，开始治疗的年龄以及治疗1年后的胆红素、Alb、ALP、血小板计数是死亡和肝移植的独立预测因素，并据此建立了评估疗效与指导治疗的PBC全球评分(GLOBE score)，评分>0.30的PBC患者与匹配的健康对照组相比，无肝移植生存期明显缩短[27]。

PBC治疗的生化应答标准不一，但无论如何定义，大约30%～40%的患者对UDCA不完全应答[2,8，10，27]。所谓的不完全应答是指UDCA治疗不能使肝酶降至正常和(或)延缓肝硬化形成。并基于预后进行患者风险分层，从而决定进一步治疗方案[27]。

表1 对UCDA治疗生化应答的标准

2.3 长期治疗安全性问题 UDCA长期治疗的安全性高、依从性好，不良反应少。文献[1,22]报道UDCA长期治疗的不良反应包括体质量增加、脱发、腹泻或大便稀溏、以及胃肠胀气，其他罕见不良反应有头痛和过敏等。患者很少因严重的不良反应而停药，因此依从性良好[1]。少数患者应用UDCA后瘙痒加重，可能是由于未从小肠吸收的UDCA在结肠内经细菌转化为毒性疏水性胆酸如石胆酸，吸收后加重肝损伤。晚期患者应用UDCA可能引起胆红素的突然升高，因此建议失代偿PBC患者应用UDCA时应加强对病情的监测，可以尝试从小剂量开始。UDCA对妊娠期患者也是安全的，美国食品药品监督管理局对本药的妊娠安全性分级定为B级，在妊娠各期均可继续用药[1]。但有动物研究发现妊娠早期使用本药可出现胚胎毒性，因此，有主张妊娠早期妇女禁用，妊娠中、晚期妇女慎用。尚不明确本药是否随人类乳汁排泄，哺乳期妇女慎用。

2.4 UDCA治疗面临的质疑与挑战 尽管UDCA是公认的治疗PBC的有效药物并写入治疗指南。但仍存在一些问题与挑战。

第一，能否真正延缓疾病进展及降低病死率？尽管UDCA在明确改善肝生化指标的同时, 可降低AMA滴度和血清IgM水平以及减少部分免疫标志物水平，但最初的RCT研究对于其能否延缓疾病进程和降低病死率方面存在很大争议。Meta分析也未能提供UDCA改善组织学及降低病死率的依据[11，28]。造成研究结论差异的主要原因在于：(1)PBC发病率低、病程长、进展缓慢甚至少数患者长期处于静止状态，个体差异明显，给大规模的RCT研究带来困难，结论也易偏差；(2)部分研究本身也存在缺陷，如观察时间较短，多数研究只观察2年；剂量不足及生化应答性因素也未能考虑到研究中；(3)没有依据病理分期进行很好的分层研究，甚至晚期存在肝硬化及其并发症患者也被纳入；(4)没有排除可能存在的免疫抑制状态或合并其他自身免疫性疾病。

第二，肝硬化患者能否从治疗中真正的获益？目前认为PBC早期应用UDCA更有效，失代偿期肝硬化患者不能从UDCA治疗中获益[15-16]。在一项多中心研究[15]中，基于初始血清胆红素水平和肝脏组织学分期(Ⅰ期和Ⅱ期为早期，Ⅲ期和Ⅳ期为晚期)将患者分为4组，结果只有初始血清胆红素水平<2.0 mg/dl且组织学分期为Ⅰ或Ⅱ期的患者获益。另一项纳入367例患者的临床试验研究[16]中，治疗随访36个月后，取配对的肝活组织检查样本并进行比较。结果显示，当总体进行分析时，未见UDCA治疗带来获益；但在肝组织学分期为Ⅰ期或Ⅱ期的患者中观察到显著获益，包括胆管增生程度下降及汇管区周围的坏死性炎症病灶的进展延缓。

第三，为什么部分患者对UDCA治疗无应答？目前对UDCA治疗不应答的具体机制尚未完全阐明[1-2，7，27]，但不完全应答者病死率或无肝移植生存率低于普通健康人群[8，21，27]，其进展至肝硬化和并发肝癌的风险增高。因此，通过生化应答标准或建立模型有效地预测患者预后，并基于危险度分层决定或调整治疗方案意义重大[1-3，7]。临床实践和研究发现影响患者对UDCA治疗应答率的因素包括：(1)性别与年龄，相对女性患者，男性患者对UDCA应答率的可能更低(72% vs 80%)[29]；诊断时年龄也影响应答率，年龄<40岁的患者应答率<50%，而>70岁的患者应答率则为90%[7，29]。(2)患者依从性差和剂量不足。(3)患者重叠自身免疫性肝炎也可导致UDCA治疗不完全应答[7]，存在肝外自身免疫性疾病(如甲状腺炎或Graves病)和下腹部疾病等。(4)重度界面性肝炎或病程晚期胆管缺失也是影响治疗应答的原因之一[7，15-16]。对UDCA应答欠佳的患者，有些药物在临床研究中显示出一定的疗效，可以考虑联合应用，但其长期疗效仍需进一步验证。

3 奥贝胆酸(OCA)

近年OCA用于PBC治疗的临床研究最令人期待，OCA于2016年获得美国食品药品监督管理局批准用于成人PBC的治疗。OCA是一种半合成的内源性鹅去氧胆酸的类似物，可选择性激活法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)，其活化的能力是内源性鹅去氧胆酸的100倍[30-31]。FXR是一种核激素受体，广泛分布于人体细胞，主要在消化道小肠上皮细胞、肝细胞和胆管内皮细胞表达。OCA通过激活FXR进而调控FXR的靶基因如短二聚体伴侣、成纤维细胞生长因子19和特异性胆酸转运体(如BSEP、OSTα/β、MRP3和MRP4)等表达，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环，在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并促进其排出，保护肝细胞免受胆汁酸毒性损伤[2,8,10,30-31]。此外，FXR激动剂还具有明确抗炎和抗纤维化作用[30-31]。

前期临床研究[30]显示，OCA可明显降低患者ALP、TBil、GGT及ALT水平。此外，OCA也降低患者HDL-C、IgM和CRP水平[30]。但瘙痒副作用常见，尤其是高剂量组(50 mg/d)的发生率达80%，瘙痒的严重程度以及瘙痒导致的服药依从性差呈剂量依赖性[31]。不过，在后续的开放标签研究中发现因严重瘙痒而停药的仅占13%(10/78)，在最佳有效剂量10 mg/d的情况下，瘙痒的发生与安慰剂组无显著差异[30]。在仅有的一项Ⅲ期PBC OCA国际有效性临床研究(POISE)[31]中，患者被随机分到安慰剂对照组、OCA 10 mg剂量组与OCA 5～10 mg剂量组(6个月后OCA剂量从5 mg/d 提高到10 mg/d)。经过12个月的OCA治疗后，OCA 10 mg剂量组与OCA 5～10 mg剂量组均达到试验的主要终点，即ALP≤1.67×ULN且较基线水平降低≥15%，血清胆红素也达到正常水平。POISE主要终点达标情况：对照组仅10%，OCA 10 mg剂量组47%,OCA 5～10 mg剂量组46%(P<0.01)。对照组ALP较基线平均下降5%，而10 mg和5～10 mg OCA组分别降低39%和33%。另外，2个治疗组其他生化指标如GGT、ALT、AST和TBil均达到次要终点指标水平(P<0.01)。同时，在试验过程中治疗组HDL-C水平轻度降低，TG轻度升高，LDL-C无明显变化[31]。POISE试验结果对PBC的治疗意义重大，期望通过相应生化指标的改变，改善PBC的临床结局。

总之，目前的研究结果证明OCA对UDCA不能获得完全应答的患者治疗效果良好，可以明显改善生化指标。这一结果支持在UDCA治疗不能获得完全应答的患者联合应用OCA。但是，OCA在长期治疗效果、能否延缓组织学进展、改变疾病自然进程以及最终改善临床结局等问题方面还有待进一步研究确认。

4 贝特类药物

贝特类药物(如苯扎贝特和非诺贝特)是一种用于高脂血症患者的调脂药。研究[2,8,32-35]表明贝特类药物作为核受体过氧化物酶增殖物激活受体α激动剂，通过调节胆汁酸代谢应用于PBC患者。具体机制包括：抑制肝脏胆汁酸的合成和促进其分泌，增强胆汁酸的去毒性，诱导胆管MDR-3和MDR-1等表达，且具有抗炎作用[19,32-35]。既往多个小样本量的研究[32-35]提示，对UDCA不完全应答的PBC患者，联合或单独应用贝特类药物可明显改善生化和免疫学指标，联合治疗提高患者的总体应答率。有报道[36]对UDCA单药治疗无应答的PBC患者联合非诺贝特(200 mg/d)治疗22.8个月后，89%的患者ALP和IgM水平下降。近期一项Meta分析[35]表明，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP、GGT、IgM及TG的水平，联合治疗组获得的生化应答率(Toronto标准)明显高于单一应用UDCA组(41% vs 7%，P=0.000 1)，能够提高代偿期和无移植患者的生存率，但22%的患者因副作用(以腹痛和肌痛常见)而中止非诺贝特治疗。

早前另一项Meta分析[37]则评价了UDCA 联合苯扎贝特在治疗未获得生化应答的PBC患者中的价值，认为联合治疗可改善ALP、GGT、ALT、IgM、TG及TC水平，但对皮肤瘙痒和病死率无明显改善，且苯扎贝特组不良反应高于对照组。这一结论与近期报道的一项随机对照研究[33]结果一致，UDCA联合苯扎贝特虽然可以改善血清ALP水平及PBC Mayo评分，但与UDCA单药治疗组相比，生存率无显著差异，甚至病死率有增加趋势。此外，联合用药组肌酐水平明显升高[33]。但该研究样本量小，且局限于合并血脂异常患者，因此其结论还不能令人信服[33]。一项关于苯扎贝特治疗对UDCA不完全应答患者的大型Ⅲ期RCT研究(NCT01654731)正在进行，将明确苯扎贝特在PBC治疗中的价值。

5 免疫抑制剂

由于PBC的发病机制与免疫介导有关，理论上免疫抑制剂应该有效。目前的临床研究[1-2,6]提示，免疫抑制剂治疗PBC效果不肯定，不能作为PBC的常规用药，更不主张单独应用。只有在UDCA治疗不能获得完全生化应答时，可尝试联合应用免疫抑制剂。近年，一些具有较高器官靶向性、较低不良反应的新型免疫抑制剂也被试用于PBC的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效[2-3,8]。主要的免疫抑制剂包括：(1)糖皮质激素。临床应用存在争议，认为早期联合使用糖皮质激素能改善肝功能及免疫状态，但不能延缓PBC病程进展。口服新型糖皮质激素布地萘德联合UDCA治疗PBC报道[3，6，8]较多，对早期PBC患者联合治疗在改善肝组织学及肝功能方面优于UDCA加安慰剂。近期完成的一项为期3年的多中心开放性RCT研究[2]共纳入77例患者(剔除8例)，其中37例接受UDCA(15 mg·kg-1·d-1)联合布地萘德(6 mg/d)治疗，与单用UDCA(32例)相比，联合治疗能够显著改善肝组织学指标，阻止肝纤维化进展，副作用明显减少。因此联合布地萘德治疗对未达到肝硬化阶段的症状期PBC患者可能有益，但对于早期无症状期PBC患者，长期应用糖皮质激素可能会增加糖尿病和骨质疏松的风险，对于明确肝硬化和门静脉高压的患者，因可能导致门静脉血栓形成等副作用也不考虑联合应用布地萘德[2,6,8]。(2)甲氨喋呤。曾有报道低剂量口服甲氨喋呤可改善PBC患者的症状和肝脏组织学，但随后的几项研究提示单用甲氨喋呤仅有轻微作用，对病死率或肝移植率均无显著提高。(3)秋水仙碱。尽管具有免疫调节及抗纤维化作用，但多数研究报道秋水仙碱治疗PBC无效。一项纳入631例患者的Meta分析[38]也表明，秋水仙碱对PBC患者肝脏生化指标、并发症的发生、病死率、肝移植的需求等均无改善。(4)其他。环孢素A、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、青酶胺等效果也不肯定，临床很少应用。总之，这些免疫抑制剂对PBC疗效甚微或无效，长期应用不良反应明显，不推荐作为PBC的常规用药[6]。

6 小分子靶向多肽或单克隆抗体

近年，小分子多肽靶向治疗免疫相关性疾病为研究热点，用于PBC试验性治疗的小分子多肽或单克隆抗体包括：(1)抗-CD20/利妥昔单抗。利妥昔单抗通过补体、抗体依赖性和细胞毒性作用，选择性损耗B淋巴细胞，可显著减少自身抗体的产生。有研究[2，35，39]报道利妥昔单抗可暂时性、小幅度降低PBC患者血清ALP、IgM、AMA水平，但其长期获益有待大规模的RCT研究证实。(2)抗-IL-12/优特克单抗。基于IL-12相关基因与PBC关系密切，可作为PBC治疗的潜在靶点，调节IL-12信号通路及其受体或可能使PBC患者获益[2，35，40]。然而在一项Ⅱ期临床研究中，优特克单抗治疗UDCA应答不完全的患者仅可获得最小程度的血清学改善。(3)细胞毒性T淋巴细胞抗原4/阿巴西普。PBC的发病机制有自身反应性T淋巴细胞参与，而T淋巴细胞需要CD28的共刺激信号的支持[2，35，40]。融合蛋白阿巴西普能够与抗原递呈细胞上CD28配体CD80、CD86结合，阻断T淋巴细胞活化的共刺激信号。目前一项评价阿巴西普治疗PBC有效性与安全性的研究(NCT02078882)正在进行中。(4)抗-CXCL10。CXCL10及其受体CXCR3参与包括PBC在内的多种自身免疫疾病的发病机制[2-3]。PBC患者的血清CXCL10水平及表达CXCR3的外周血细胞频率均高于健康对照。然而，在一项开放标签研究中(40例)，CXCL10单克隆抗体NI-0801因缺乏明显的生化指标改善而提前终止。

7 移植后药物治疗与随访

肝移植是终末期PBC或继发于PBC的顽固症状的唯一有效治疗方法[1，41]。肝移植除了提高生存率外，移植后患者瘙痒和疲劳等症状可迅速缓解，骨质疏松明显减轻，生活质量明显改善，免疫状况和生化指标也得到显著改善。欧洲移植中心[41]报道1998-2001年间400例接受肝移植术的PBC患者1、5和10年的存活率分别为83%、77%和69%；短期内(6个月)死亡的主要原因是多器官功能衰竭和败血症；大约17%的患者术后复发，平均复发时间3年[41-42]。移植后10年，50%的患者血清AMA阳性，组织学上提示有PBC复发，但在中期极少引起临床症状[41-42]。

PBC移植后需要长期应用免疫抑制剂，密切随访。环孢素A和他克莫司对预防PBC移植后复发有一定疗效，且环孢素A优于他克莫司。近期一项研究[42]报道UDCA对术后患者有益,能降低术后复发的风险。再次出现乏力和瘙痒不能作为复发的依据，复发诊断必须符合3点：(1)PBC肝移植患者；(2)持续AMA阳性；(3)组织学上符合PBC[2]。对于术后复发PBC患者仍可选用UDCA治疗。

8 总结与展望

总之，药物治疗是PBC治疗的前提与基础，UDCA仍为目前推荐的一线治疗药物。对于确诊的PBC患者，主张早期、足量、长期甚至终身UDCA治疗。尽管如此，仍有40%左右的患者对单一UDCA治疗无应答，这一部分患者的预后相对较差，对这部分高危患者目前尚缺乏确切的治疗方案。同时，也缺乏早期识别此类高危患者的可靠预测指标，但处于临床试验阶段的新药如OCA和贝特类药物等有望为此类患者治疗带来曙光。研发与评估针对不同信号通路的小分子靶向多肽可能为未来联合治疗方案提供新的选择。

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引证本文：JIN QW, TU CT. Pharmacotherapy for primary biliary cholangitis: basic concepts and research advances[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1589-1594. (in Chinese) 金倩雯， 涂传涛. 原发性胆汁性胆管炎药物治疗的基本观念及进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1589-1594.

(本文编辑：葛 俊)

Pharmacotherapy for primary biliary cholangitis: basic concepts and research advances

JINQianwen,TUChuantao.

(DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,ShanghaiInstituteofLiverdiseases,Shanghai200032,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic progressive cholestatic liver disease of unknown etiology characterized by highly specific anti-mitochondrial antibody in serum and immune-mediated non-pyogenic destructive infection in the small intrahepatic bile ducts, which can lead to portal inflammation and fibrosis and finally progress to liver cirrhosis and liver failure. At present, ursodeoxycholic acid (UDCA) is the only drug approved for the treatment of PBC with a recommended dose of 13-15 mg·kg-1·d-1. There are significant improvements in the survival rate of patients achieving biochemical response after UDCA treatment. However, about 40% of PBC patients do not respond to UDCA, and such patients have a risk of disease progression and are in urgent need of other drugs. With reference to recent clinical studies and guidelines, this article summarizes the basic concepts and latest advances in pharmacotherapy for PBC, as well as the perspectives of new drugs in clinical trials, in order to bring new hopes to PBC patients with poor response to UDCA.

liver cirrhosis, biliary; cholestasis; therapy; ursodeoxycholic acid; obeticholic acid; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.039

2017-02-21；

2017-03-07。

金倩雯(1992-)，女，主要从事慢性肝病的基础与临床研究。

涂传涛，电子信箱：tu.chuantao@zs-hospital.sh.cn。

R575

A

1001-5256(2017)08-1589-06