妊娠糖尿病早期识别的必要性

，邢玉微，许樟荣

(1.悉尼阿尔弗雷德王子医院 糖尿病中心，澳大利亚 悉尼 NSW1000；2.石家庄市第二医院 糖尿病管理中心，河北 石家庄 050051；3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

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妊娠糖尿病早期识别的必要性

JenciaWong1，邢玉微2，许樟荣3

(1.悉尼阿尔弗雷德王子医院 糖尿病中心，澳大利亚 悉尼NSW1000；2.石家庄市第二医院 糖尿病管理中心，河北 石家庄 050051；3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

孕期轻度的高血糖(低于非妊娠糖尿病的血糖数值)和不良的妊娠结局呈线性相关。但是由于以下几个因素，不良妊娠结局(HAPO)研究是基于孕晚期的血糖与HAPO关系的研究；非糖尿病妊娠早期血糖数据有限；血糖在整个孕期变化较大，我们不能在整个孕期应用同样诊断切点。尽管对孕早期的妊娠糖尿病诊断标准存在争议，但已有研究显示孕早期的血糖水平预示了HAPO。悉尼阿尔弗雷德王子医院糖尿病中心研究显示孕早期的高血糖即使经过血糖控制仍然没有降低HAPO的风险。或许这与胎儿血糖偷窃现象，新生儿高胰岛素血症缓解了母亲的高血糖等因素有关。目前尚没有有效的研究提示血糖干预可以减少HAPO。需要关注妊娠期的高血糖。了解孕早期高血糖和HAPO的关系。

糖尿病，妊娠；妊娠结局；血糖；诊断；血红蛋白A，糖基化

JenciaWong教授是澳大利亚悉尼阿尔弗雷德王子医院的高级内分泌专家，同时是悉尼大学悉尼医学院的临床副教授。也是国际糖尿病联合会教育中心-阿尔弗雷德王子糖尿病中心的临床试验和研究小组的主要负责人。她目前担任澳大利亚糖尿病研究项目拨款委员会高级主席，同时也是一个澳大利亚糖尿病研究基金会的董事。她也服务于澳大利亚国立糖尿病审计咨询小组，同时也是属于澳大利亚糖尿病学会和澳大利亚内分泌学会的委员。Email:Jencia.Wong@sswahs.nsw.gov.au

许多研究证实妊娠糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)增加多种不良妊娠结局(hyperglycemiaandadversepregnancyoutcome，HAPO)风险[1]，治疗的获益仅限于在怀孕24周及之后被诊断出的妇女。对于24周后诊断的GDM而言，治疗的获益非常有限[2]。基于此，一般公认从孕24周开始进行GDM筛查，国际糖尿病和妊娠研究组(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroups，IADPSG)修订了GDM的诊断标准，并且世界卫生组织(WHO)也采纳了这一诊断标准，即75g糖耐量试验，如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小时血糖≥10.0mmol/L，2小时血糖≥8.5mmol/L，任何一项符合标准即可诊断GDM。那么孕24周前及孕早期进行血糖检测是否合理呢？首先让我们看一下以下两名患者，女性30岁，有糖尿病家族史，体重指数(BMI)22.5kg/m2，孕24周查空腹血糖5.9mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)5.4%，根据现行的诊断标准可以诊断为GDM；另一例患者同样有糖尿病家族史，BMI22.5kg/m2，HbA1c5.4%，不同的是孕8周查空腹血糖5.9mmol/L。这例患者患者可以诊断为GDM吗？谁有更高的HAPO的风险，治疗目标是什么？ 下面将从孕期高血糖的分类，孕早期GDM的定义，对早期GDM治疗是否有效，目前的干预措施等几个方面为大家介绍一下最新的临床研究结果，或许可以告诉我们答案。

1 孕期高血糖的分类

孕期高血糖的发生率在全球逐年攀高，孕期高血糖主要包括妊娠前存在的糖尿病和孕期的高血糖，其中大多数为GDM，前者包括1型糖尿病，2型糖尿病，其他类型糖尿病(诸如纤维囊性化，单基因糖尿病，类固醇激素诱导的糖尿病等)；后者包括孕期显性糖尿病和GDM，这其中涵盖了未诊断的孕前存在的2型糖尿病，进展中的1型糖尿病，单基因糖尿病和类固醇激素诱导的糖尿病。相较于GDM，孕前糖尿病合并妊娠者的母亲和胎儿的风险更高。一般来说，孕期高血糖对母婴的具体风险包括自然流产、胎儿异常、先兆子痫、胎儿宫内死亡、巨大儿、新生儿低血糖和新生儿高胆红素血症等。随着血糖的升高，各种并发症的发生率也明显上升。此外，孕期高血糖可能增加后代以后罹患肥胖和2型糖尿病的风险。

GDM的诊断标准一直在演变[3]。目前IADPSG和WHO推荐的诊断标准来源于高血糖与HAPO研究，该研究是一项基础的流行病学调查，主要旨在观察糖耐量结果略好于显性糖尿病患者的这部分人群，评估她们的糖耐量结果与不良后果风险的相关性。研究纳入了25 000余例孕妇，进行了妊娠24～32周血糖与妊娠结局的调查，证实血糖升高对母婴妊娠结局产生不良影响，并且这种影响随血糖升高呈连续性增加。即使血糖轻度升高而未达到以往认为的异常水平，其负面作用仍然存在。HAPO研究结果显示，妊娠女性高血糖与主要终点中的以下指标有连续相关性：新生儿出生体重大于第90百分位数、剖宫产、新生儿低血糖、脐血C肽水平大于第90百分位数，28周前的发现的血糖升高使巨大儿的发生风险增加75%。对轻度血糖升高的妊娠妇女进行干预，能够降低某些HAPO的发生。HAPO研究结果引发了对GDM诊断标准的思考。基于HAPO研究WHO/IADPSG制定了GDM的诊断标准，美国糖尿病学会(ADA)于2011年修订了GDM的筛查和诊断标准：①在有糖尿病危险因素的个体中，产前首次就诊时按照糖尿病诊断标准来筛查未诊断的2型糖尿病；②对于未能确诊糖尿病的孕妇，可在妊娠24～28周采用75g口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancerest，OGTT)筛查GDM，诊断切点为：空腹血糖≥5.1mmol/L或1小时血糖≥10.0mmol/L或2小时血糖≥8.5mmol/L，满足任何一点血糖值即可诊断GDM；③GDM妇女在产后6～12周进行糖尿病筛查，以确定是否永久存在糖尿病；④有GDM病史的妇女应至少每3年进行糖尿病筛查，以确定是否发展为糖尿病或糖尿病前期。

对于孕早期有高危因素的孕妇进行血糖的筛查主要是为了及早发现糖尿病合并妊娠的患者。对于GDM的诊断标准与非妊娠糖尿病诊断标准一致，即HbA1c≥6.5%，空腹静脉血糖≥7.0mmol/L，2小时血糖≥11.1mmol/L。

但是对于孕早期血糖介于正常血糖与糖尿病诊断标准之间的妊娠妇女，全球各卫生组织机构对于其诊断还存在争议。IADPSG和WHO都推荐整个孕期都应用相同的诊断标准来诊断GDM，即在24周前妊娠妇女如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小时血糖≥10.0mmol/L，2小时血糖≥8.5mmol/L，任何一项符合标准即可诊断GDM。这样诊断孕早期的GDM是否合理呢？HAPO研究的结论是基于24周后即孕晚期血糖轻度升高和HAPO的关系。关于孕早期的血糖与妊娠不良结局的研究资料有限。且在正常妊娠过程中存在血糖的变异性，比如在孕早期的正常妊娠妇女会存在生理性的血糖下降[4-5]。因此如果按照IADPSG推荐的整个孕期应用现行的GDM的诊断标准或许并不合理，会存在过度诊断的情况。一项中国的研究显示第一次随访如果妊娠妇女的空腹静脉血糖≥5.1mmol/L，只有39.8%的孕妇会发展到GDM，对于中国人，或许将空腹血糖切点定于6.1mmol/L，对于GDM的诊断更具有特异性[6]。

当然，由非妊娠数据外推得出的HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)被推荐用于界定GDM，但并非是检测在<20周妊娠期由OGTT定义的孕早期糖尿病的最佳阈值。为此，新西兰奥塔哥大学妇产科RuthHughes等进行了一项研究，旨在确定HbA1c的最佳阈值，用以检测孕早期糖尿病及识别HAPO。该研究纳入2008-2010年新西兰基督城的16 222例妊娠妇女，Hughes等为孕妇提供了首次产前HbA1c测定，并对所有孕妇的妊娠结局进行了收集，另有部分孕妇同时进行了OGTT。研究表明：在所有受试者中，排除转入GDM治疗的部分患者，相比HbA1c<5.9%的孕妇(n=8 174)，HbA1c在5.9%～6.4%之间的孕妇患者(n=200)均有HAPO。因此Hughes等建议将孕早期HbA1c≥5.9%(41mmol/mol)确定为糖尿病检测及识别不良妊娠结果风险升高的孕妇的最佳阈值。空腹静脉血糖6.1～6.9mmol/L作为孕早期GDM的诊断[7-8]。

2 认识早期GDM是否重要？

既然对于孕早期的GDM的诊断尚存争议，孕早期的GDM是否值得关注？多项国际研究显示相对于孕晚期的血糖，孕早期的血糖升高与大于胎龄儿，巨大儿，黄疸，死产等不良的妊娠结局有明显相关性[8-9]，由于母体的高血糖会浓度依赖性的通过胎盘到达胎儿，胎儿的高血糖会刺激自身的胰岛素大量分泌，导致胎儿高胰岛素血症和肥胖，进而缓解了母体的高血糖状态，从而使母体的血糖假性正常化。这一胎儿偷窃血糖现象也在一定程度上解释了孕早期血糖控制的重要性，以及为何孕晚期有效的血糖控制并没有完全减慢胎儿的加速生长，或许我们从24周之后进行血糖干预已经为时过晚[10-11]。Sweeting等[12-13]研究显示和孕晚期高血糖相比，孕早期的高血糖更容易导致母亲产后血糖异常，大于胎龄儿，巨大儿等HAPO，即便我们及时进行干预依然没有降低不良事件的风险。

3 对早期GDM治疗是否有效

ACHOIS研究和MFMU研究都认为通过对孕24周后诊断的GDM妇女进行血糖管理可以获益，研究认为通过积极治疗可降低围产期并发症如剖宫产、巨大儿、新生儿低血糖症以及肩难产等的发生[14-15]。但是尚缺乏对于孕早期，即孕24周前的干预治疗是否有效的随机对照研究。Rowan等[16]研究显示对于GDM患者，并且HbA1c介于5.9%～6.4%之间的人群进行孕早期的血糖干预，与孕晚期的患者相比，除了先兆子痫，HAPO是相同的。这提示对于孕早期的GDM患者，且HbA1c>5.9%的患者进行血糖干预是有益的。但是Sweeting等[13]研究显示尽管在孕早期进行了血糖干预仍然未能减少HAPO的发生，提示我们需要关注的不仅仅是血糖，但这需要更多的证据。

4 能否阻止GDM的发生，发展

通过上述研究发现单纯的血糖控制没有减少GDM的HAPO。肠道微生物菌群(肠内细菌的群落)能影响宿主炎症途径、葡萄糖和脂类代谢，在其他环境中，肠道菌群的改变已表明对这些宿主反应的影响。益生菌是一种改变肠道菌群的方法，但其对妊娠代谢环境的影响了解甚少。有研究提示对于年龄超过35岁的高龄产妇和有GDM病史的孕妇通过补充益生菌鼠理糖乳杆菌可以减少GDM的发生风险[17-18]。 但Crowther等[19]研究表明接受低升糖指数饮食指导的妊娠妇女和接受高升糖指数饮食指导的妊娠妇女相比，GDM的发生风险没有明显差异。我们需要更多的关于孕期进行饮食干预效果的证据。一项中国的小样本的随机对照研究提示早期生活方式干预在一定程度上可以减少GDM发生率，但是需要更多有效的证据[20]。

5 总结

有证据显示孕早期的GDM和HAPO有关，即便进行积极的血糖干预，治疗仍然无法避免HAPO的产生。也许这和胎儿偷窃血糖现象，胎儿高胰岛素血症，最终限制了母体血糖控制的获益有关。在孕24周的胎儿已经出现加速生长，所以也许我们干预的太晚了。因此，在孕早期进行筛查有助于发现孕妇是否有HAPO的风险。但是，关于孕早期GDM诊断切点还存在争议，可能存在过度治疗的风险，现有的证据提示孕早期GDM的诊断是HbA1c>5.9%。关于对孕早期进行血糖干预的获益证据有限。目前我们知道孕早期的GDM的研究领域仍然存在许多空白，但是毋庸置疑孕早期的GDM带来的各种风险最高，回顾最初的两名患者，第2名患者依照目前的诊断标准可以诊断GDM，并且不良事件的风险更高，我中心拟定的孕早期GDM的干预目标是12周前空腹血糖<6mmol/L，1小时血糖<7.5mmol/L。我们需要更多高质量、大样本的研究来判断孕早期血糖和不良结局的关系，以指导孕早期GDM诊断的血糖阈值和孕早期GDM的治疗目标，需要更多特异性干预的研究[21]。

(根据悉尼阿尔弗雷德王子医院糖尿病中心JenciaWong教授在石家庄市第四届国际糖尿病论坛上的讲稿整理)

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Necessitytorecognizeearlygestationaldiabetesmellitus

JenciaWong1，XingYuwei2，XuZhangrong3

1.DiabetesCentre，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.CenterofDiabetesMellitusManagement，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

XingYuwei，Email: 510835700@qq.com

Thereisalinearassociationbetweenglucoseinearlygestationaldiabetesmellitus(GDM)andoutcomes.Butwecannotusethesamecriteriainearlypregnancy，becauseglucosethresholdsbasedonrelationshipsinlaterpregnancy；verylittledataareavailableonglucoseinnormalpregnancy；glucosevariesovertrimestersinnormalpregnancy.DespiteuncertaintyovercurrentlyrecommendeddiagnosticcriteriaforearlyGDM，severalstudiesshowedthatglucoselevelsinearlypregnancypredictedpregnancycomplications.Someevidencessupportedforpoorpregnancyoutcomesevenintreatment.Maybethisisassociatedwithfetalglucosestealphenomenon，fetalhyperinsulinemia，potentiallyattenuatematernalglucoselevel.Asthereislimitedevidencethatinterventionimprovespregnancyoutcomes，itistimetorecognizeearlyGDM.

diabetes，gestational；pregnancyoutcome；bloodglucose；diagnosis；hemoglobinA，glycosylated

邢玉微，Email: 510835700@qq.com

R

A

1004-583X(2017)08-0661-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.005

2017-08-03 编辑:武峪峰