非酒精性脂肪性肝病与糖尿病

-，谈力欣，许樟荣

(1.新西兰米德摩尔医院 内分泌和糖尿病科，新西兰 奥克兰 2140；2.石家庄市第二医院 糖尿病康复国际部，河北 石家庄 050051； 3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

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非酒精性脂肪性肝病与糖尿病

BrandonOrr-Walker1，谈力欣2，许樟荣3

(1.新西兰米德摩尔医院 内分泌和糖尿病科，新西兰 奥克兰 2140；2.石家庄市第二医院 糖尿病康复国际部，河北 石家庄 050051； 3.解放军第306医院 全军糖尿病诊治中心，北京 100101)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是从简单的脂肪变性(又名非酒精性脂肪肝)发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化、肝癌的一系列疾病谱。NAFLD反映了疾病严重程度的频谱性改变，它并非单一的代谢紊乱。本文从NAFLD的定义着手，讲述了肝脂肪变性的评估和量化，NAFLD的流行病学和发病机制，以及与NAFLD相关的内分泌代谢紊乱。饮食和肠道菌群可促进NAFLD的发生和发展。基于流行病学、饮食习惯和肥胖等相关因素，糖尿病与NAFLD之间关系密切，二者形成了恶性循环。饮食及药物干预可在一定程度上缓解NAFLD与糖尿病的发生及发展。

脂肪肝，非酒精性；肝炎，非酒精性；糖尿病；饮食；肠道菌群

BrandonOrr-Walker，新西兰米德摩尔医院高级内分泌专家，内分泌和糖尿病科主任。新西兰卫生委员会和卫生部高级顾问，新西兰糖尿病联合会主席。Email:brandad3@hotmail.com

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指肝脏脂肪变性>5%，并非由于过量酒精的摄入(过量酒精摄入是指男性每周饮酒量超过21标准杯，而女性每周饮酒量超过14标准杯)或其他特定因素(其他特定因素包括病毒感染、自身免疫、铁剂过量、威尔逊病等)造成。NAFLD包括了简单的脂肪变性，也可以称之为非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的这样一个疾病谱。

NASH这个名词是由路德维希在1980年随访观察了一些肥胖女性患者后提出的。这些患者的肝脏活检显示出具有酒精性脂肪肝的表现而没有过量酒精摄入的病史。NASH的特征在于肝脏病理结构中出现了气球样变性坏死、轻度炎症以及可能存在的纤维化。

因此，NAFLD是一个疾病谱，并非单一代谢紊乱；肥胖患者中胰岛素抵抗更常见，非肥胖患者中不常见。NAFLD有两种常见的类型，与遗传相关的NAFLD和代谢性NAFLD。遗传型NAFLD不包括“代谢性非酒精性脂肪肝”的肝外特征，如发生2型糖尿病风险和与胰岛素抵抗相关的早产儿心血管疾病的风险。不过，遗传型和代谢型NAFLD可能在同一个体中出现。

1 流行病学

NAFLD的患病率与肥胖和2型糖尿病相似，在过去的30年中显著上升。NAFLD已成为预测未来20年内肝脏相关的发病率和病死率的主要原因，也是近几年内肝移植的主要预测指标[1]，同时也是偶然发现肝功异常的最常见原因[2]。

BrandonOrr-Walker教授介绍到，在美国，非酒精性脂肪肝的患病率在10%和35%，患病率的差异取决于调查的人口和用于诊断的方式。肝活检可以明确NASH诊断，估计在美国NASH的患病率是2%～5%。NAFLD与代谢综合征相关，是NASH最常见的原因，但临床观察发现NAFLD亦与其他疾病相关(例如，威尔逊病，脂质代谢紊乱等)。

同时，NAFLD不是西方国家独有的疾病，其在发展中国家也普遍存在。相关数据表明，在发展中国家，NAFLD的患病率在6%～35%，中位数为20%[3]。大多数研究表明，NAFLD通常与代谢综合征有关，但亚洲国家的研究也报告了非肥胖人群中同样存在NAFLD[4-7]。这就解释了这样一种现象，对于体重指数一致的人来说，亚洲人身体脂肪含量通常比西方人更高。

肝脏脂肪变性的量化分析： 当肝脏组织甘油三酯(TG)含量超过5%时可发生肝脏脂肪变性；肝活检是诊断的金标准，但易受样本和观察者间差异的影响，不适用于广泛使用。无创的影像学检查包括了超声、MRI和磁共振成像可以对肝脏脂肪变性进行量化分析。而丙氨酸转氨酶(ALT)的检测在临床上既不敏感也不特异。

2 发病机制

脂肪组织能够“缓冲”进餐后所产生的高血脂状态，但能力有限，所以肝脏和肌肉不得不暴露于过量的脂质当中。肝脏在膳食营养代谢调节中起重要作用，调节机体适应从空腹到饱食状态。肝脏脂肪的积累将导致代谢性疾病的发生。因为当脂肪酸的含量超过肝脏的清除(分泌或氧化)的能力，它们会以TG的形式储存下来，而TG含量增加是NAFLD产生的先决条件。

长链脂肪酸(LCFA)的摄入及合成增加，TG以及脂蛋白摄入和再合成增加使肝细胞内TG含量增加，载脂蛋白B100合成的水平降低、TG的动员减少、极低密度脂蛋白(VLDL)产生及释放的减少等使肝细胞TG输出减少，肝内TG代谢失衡，从而导致肝细胞TG含量的激增[8]。分别阐述如下：

2.1 肥胖 肥胖患者体内甘油和长链脂肪酸的增加，TG含量增多，进而导致细胞特异性脂毒性。调节脂肪细胞LCFA的摄取机制复杂，尚未完全明了，可能在肥胖中发挥重要作用。

2.2 胰岛素抵抗(IR)NAFLD的进展几乎都与IR有关。IR抑制脂肪细胞激素敏感性酯酶使LCFA输出增加。肝细胞内LCFA氧化产生活性氧(ROS)损伤肝细胞[8]。

2.3 二次打击学说Day等[9]在1998年首次描述了“二次打击学说”。第一次打击是指肝细胞内TG和游离脂肪酸(FFA)的积累。FFA被运送至全身并在线粒体中进行β-氧化，或者以TG的形式储存。储存在肝脏中的TG主要来自白色脂肪组织的脂解，其次来自膳食脂质的摄入和脂质的从头合成。一旦平衡打破，FFA过量积累会导致肝脏IR。一旦肝脂肪变性成立，就会发生“第二次打击”，包括炎症、线粒体功能障碍、由活性氧簇引起的氧化应激等，脂质氧化和脂肪因子的产生导致肝细胞损伤和纤维化。

2.4NAFLD、NASH、原发性肝癌(HCC)的病理机制[10]随着食物的摄入和循环中胰岛素水平的增加，小的健康脂肪细胞吸收脂质增加。脂肪细胞还分泌脂联素，可以增加胰岛素敏感性和脂肪酸的氧化，同时抑制脂肪组织的新生。肥胖患者体内脂肪细胞肿胀和去分化，释放的脂联素水平降低。此时巨噬细胞浸润，导致炎症发生。脂解作用增强产生脂肪酸，促进内脏脂肪组织中TG的积累，这与胰岛素的敏感性降低或IR的产生有关。IR和增加的FFA引起脂肪变性，促进转录调节蛋白固醇调节元件结合蛋白(转录因子)和糖调节蛋白(chrebp1)的产生。脂肪肝是一种良性疾病，但过量的FAA的存在，导致ROS的产生，促进肝组织损伤和炎症反应发生即NASH。在持续炎症和ROS产生过多的情况下，形成了DNA损伤、导致了肝癌的发生。

2.5 遗传因素 全基因组关联研究(GWASs)[11]提示了与NAFLD相关的一些基因或基因产物在细胞内的定位。葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)结合并抑制葡萄糖激酶(GK)进入细胞核，从而降低6-磷酸葡萄糖的磷酸化。GCKR的缺失促进TG合成和肝脏脂肪变性。蛋白磷酸酶1(ppp1r3b)促进肝糖原合成，抑制糖原分解为葡萄糖磷酸化，促进TG的合成和肝脂肪变性；PNPLA3存在于脂滴，但其确切的功能仍有争论。跨膜蛋白6(tm6sf2)在核周干扰内质网的功能，导致VLDL的分泌增加，导致细胞内TG积累和肝脂肪变性。Tribbles1同源物(TRIB1)抑制从头合成，其缺失可促进产生过量脂肪酸、TG，最终导致了脂肪肝的形成。

2.6 其他内分泌疾病 包括了下丘脑-垂体激素异常、甲状腺功能降低、IR、2型糖尿病、肠道菌群失调、卵巢及睾丸激素失调、脂肪组织分泌的脂联素水平降低、肾上腺激素失调如糖皮质激素、雄激素水平升高、RAAS系统激活等[9]。

2.7 肠道菌群 肠道菌群失调可以从以下5个方面促进NAFLD的发生[12]：肠道黏膜通道性增加，脂多糖(LPS)升高和其他细菌产物到达肝脏、胆碱代谢异常、毒性产物增加、胆汁酸代谢异常、能量代谢异常如脂肪酸水平增高。

2.8 膳食脂肪与肝脏TG关于饮食习惯的问卷调查，其中以进餐频率为基础；膳食脂肪摄入量的增加与脂肪肝的风险有关，因为高脂肪的饮食往往是高热量的饮食[13]。酒精摄入亦与肝脏脂肪变性有关[14]。多项研究表明，高脂肪饮食、高碳水化合物及高果糖、高葡萄糖饮食、以及高糖指数饮食均能促进NAFLD的发生发展[15]。

3 糖尿病与NAFLD

基于流行病学、饮食习惯和肥胖等相关因素，糖尿病与NAFLD之间关系密切，二者形成了恶性循环[16]。

NAFLD患者中2型糖尿病风险增高(即使ALT在正常范围内)[17]；NASH患者中有20%～70%发现有糖耐量异常或2型糖尿病[18-19]。而NAFLD患者发生糖尿病的风险增高2～5倍[20]。2型糖尿病患者中有30%～70%发生NAFLD[21-22]。体重指数升高和IR程度为NAFLD发生及进展的高危因素。

4 NAFLD的自然转归

包括了肝内以及肝外的结局。

在肥胖、饮食过量及遗传等因素作用下，发展为NAFLD可能性为25%～45%。而NAFLD的患者有25%～30%的可能发展为NASH。NASH患者在糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、体重增加、急性炎症活动等状态下，有20%可转化为肝硬化，而肝硬化患者有4%可能性发展为肝癌。NASH也可直接发展为HCC，具体机制及比例不详[15]。

肝纤维化进展的危险因素包括糖尿病、炎症与代谢综合征(IR、高血压、高脂、高腰围)[23]。一旦发展为纤维化，肝癌的发生率就很常见。一项超过7年的随访研究中发现肝癌概率增加10%[24]。肝癌也可以在没有NASH的患者中出现，这多与多种代谢危险因素有关，主要是肥胖与2型糖尿病。一项长达15年之久的随访研究结果显示：NASH患者病死率为7.3%，而肝脏脂肪变性的病死率不到1%[24]。

NAFLD的肝外结局，包括了心血管疾病和癌症。进展性肝硬化患者增加了心血管疾病的病死率(风险比是2.7～3.5)[25]。Framingham心脏研究[26](始于1948年)是通过CT扫描检查显示NAFLD的状态，在校正年龄、性别、体重指数、吸烟、绝经状态、腰围等多种因素后，高血糖、空腹血糖调节受损、2型糖尿病、IR、TG的增高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、高血压、代谢综合征等均为其发生肝外结局的高危因素。

5 饮食干预与非酒精性脂肪肝

饮食中能量是影响肝脏脂肪含量最重要的因素。

5.1 低热量饮食(每天1 000kcal及以下，1kcal=4.1868J) 低热量饮食可使肝脏脂肪减少(30%或更多)，甚至在短期内(1周内)，体重明显减轻。生酮低热量饮食在2周内可减少肝脏脂肪含量或糖原含量，长期观察来看，两者能量消耗相差不多[27-28]。

5.2 高热量饮食 高脂肪饮食(脂肪比例占到了60%总能量)增加肝脏脂肪含量，高果糖饮食使这种情况加剧[29]。如果热量摄入加倍在3天内即可增加肝脏脂肪含量[30]。

5.3 等热量饮食 有3项研究比较低脂肪高胆固醇与低胆固醇高脂肪的研究：低脂肪高碳水化合物减少肝脏脂肪含量，而高脂肪低碳水化合物饮食增加肝脏脂肪含量[13，27]。由于低胆固醇饮食本身与肝脏脂肪的减少有关，因此饮食中的高脂肪是肝脏脂肪积累的原因。2项研究比较了特定类别的膳食脂肪，富含高不饱和脂肪酸饮食可减少肝脏脂肪，富含饱和脂肪的饮食升高肝脏脂肪含量[31-32]。

总结：等热量饮食中低脂肪高碳水化合物饮食肝脏脂肪含量相对于高脂肪低碳水化合物饮食更低。等热量饮食中脂肪类别不同肝脏脂肪含量不同，饮食中饱和脂肪酸含量越低、多不饱和脂肪酸含量越高肝脏脂肪含量越低。低热量饮食中不管脂肪含量与碳水化合物比例怎样均能降低肝脏脂肪含量。高热量饮食均能增加肝脏脂肪含量，其中饱和脂肪酸含量越高、多不饱和脂肪酸含量越低越能增加肝脏脂肪含量[27]。

关于一些微量营养素例如咖啡因、欧米加3FA、橄榄油、维生素E、维生素C等与NAFLD之间的循证依据不足，尚无明确的推荐意见。

6 2型糖尿病与NAFLD之间的药物研究

6.1 噻唑烷二酮类药物 可以减少肝脏脂肪含量。与安慰剂相比，可以降低ALT水平；与二甲双胍相比，可以降低肝脏脂肪变性评分[33]。

6.2GLP-1受体激动剂 艾塞那肽+吡格列酮与吡格列酮单用相比在降低肝脏脂肪含量与ALT水平方面前者更显著(糖化血红蛋白没有进一步的降低)，利拉鲁肽与格列美脲相比前者更能降低肝脏脂肪含量与ALT水平(糖化血红蛋白没有进一步的降低)[34]。

6.3DPP-4抑制剂 减少肝脏气泡样变性和NASH评分，降低了ALT的水平(无HbA1c改善)[33]。

6.4SGLT-2 抑制剂 达格列净与安慰剂相比，尽管改善了体重和糖化血红蛋白水平，降低了皮下和内脏脂肪含量，肝脏脂肪含量未见明显改变[34]。

6.5 胰岛素 胰岛素与艾塞那肽及吡格列酮相比均能降低肝脏脂肪含量。艾塞那肽在更大程度上降低ALT，其体重减轻的作用更加明显；组间比较胰岛素抵抗指标无明显差异；胰岛素加二甲双胍或二甲双胍基础上加用胰岛素可以降低肝脏脂肪含量(HFC)和ALT[33]。

7 总结

7.1 目前已经研究了多种治疗NAFLD的治疗方法。目前为止，减肥是唯一有足够证据表明有益和安全的治疗方法。

7.2 通过生活方式改变或减肥手术减轻体重，与NAFLD患者的组织学改善有关。大多数患者的合理目标是每周减0.5～1kg。

7.3 包括NAFLD在内的慢性肝病患者如果尚未免疫，需要接种甲型和乙型肝炎疫苗、肺炎球菌疫苗等接种。

7.4NAFLD患者应避免饮酒。关于NAFLD患者轻度或中度饮酒的风险和益处的结论尚未明确。

7.5 患有NAFLD的患者心血管疾病的风险增加。NAFLD患者的管理包括优化糖尿病患者血糖控制和治疗高脂血症。他汀类药物治疗在NAFLD患者中已被证明是安全的。

7.6 维生素E用于没有糖尿病或冠状动脉疾病的晚期纤维化患者。在没有糖尿病的患者中使用高达800U/d的维生素E的益处证据不足，但是一些观察性研究表明，使用更高剂量维生素E(800U/d)可能导致全因病死率增加。因此，我们通常会给予400U/d，虽然缺乏支持这种方法的数据。

7.7 不要使用噻唑烷二酮主要用于治疗NASH。噻唑烷二酮改善NASH患者的组织学参数，但可能需要长期使用，其使用与严重不良事件(包括心力衰竭)有关。对于2型糖尿病患者使用噻唑烷二酮是合理的。

7.8 患有NASH相关性肝硬化的患者应定期接受肝细胞癌筛查。

(根据新西兰米德摩尔医院内分泌科主任BrandonOrr-Walker在石家庄市第四届国际糖尿病论坛上的演讲整理)

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Non-alcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus

BrandonOrr-Walker1，TanLixin2，XuZhangrong3

1.HeadEndocrinologyandDiabetes，MiddlemoreHospital，Auckland2140，NewZealand；2.InternationalDepartmentofDiabetesRehabilitation，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter，306HospitalofPLA，Beijing100101，China

TanLixin，Email:tantan996@126.com

Non-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD)isaspectrumofdisordersrangingfromsimplesteatosis(non-alcoholicfattyliver，NAFL)tonon-alcoholicsteatohepatitis(NASH)，cirrhosisandcancer.Asaspectrumofseverity，NAFLDisnotasinglemetabolicdisorder.ThisarticlebeginswiththedefinitionofNAFLD，describestheassessmentandquantificationofhepaticsteatosis，theepidemiologyandpathogenesisofNAFLD，andtheendocrineandmetabolicdisordersassociatedwithNAFLD.DietandintestinalfloracanpromotetheoccurrenceanddevelopmentofNAFLD.Basedonepidemiology，dietaryhabitsandobesityandotherrelatedfactors，diabetesandNAFLDarecloselyrelated.Furthermore，thetwohaveformedaviciouscircle.Tosomeextent，dietanddruginterventioncanalleviatetheincidenceanddevelopmentofNAFLDanddiabetesmellitus.

fattyliver，non-alcoholic；hepatitis，non-alcoholicsteatohepatitis；diabetesmellitus;diet；intestinalflora

谈力欣，Email:tantan996@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0649-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.002

2017-08-02 编辑:张卫国