15例Turner综合征患者临床特征和染色体核型分析

孙 焱，刘靖芳，汤旭磊，成建国，杨晓梅

(兰州大学第一医院 内分泌科，甘肃 兰州 730000)

·论著·

15例Turner综合征患者临床特征和染色体核型分析

孙 焱，刘靖芳，汤旭磊，成建国，杨晓梅

(兰州大学第一医院 内分泌科，甘肃 兰州 730000)

目的 收集并分析Turner综合征(turnersyndrome，TS)患者的临床资料，加强对TS患者临床特征及染色体异常的认识。方法 收集15例TS患者的病史，以及实验室、影像学检查结果。结果 15例TS患者中发现染色体核型4种，9例患者核型为45，X0，1例为46，XX/45，X0，4例为46，X，i(Xq)，1例为46，X，inv(Xq)。初诊年龄≤18岁的患者10例，其中8例身高在同龄女童身高第3百分位数以下，2例在第10百分位数以下。15例患者均存在不同程度的乳房及外阴发育异常，阴毛、腋毛均缺如。12例患者子宫发育异常；10例卵巢发育异常。12例患者雌二醇降低，卵泡刺激素、黄体生成素相对偏高。8例患者合并桥本甲状腺炎，其中2例合并亚临床甲状腺功能亢进，1例合并Graves’甲亢，3例合并亚临床甲状腺功能减退，1例合并甲状腺功能减退。5例肝功能异常；1例合并2型糖尿病。合并先天性心脏病-房间隔缺损1例；合并马蹄肾1例。结论TS患者染色体核型众多，临床体征各不相同，但均有生长发育迟缓及性腺发育不良的特征。

特纳综合征；染色体

Turner综合征(turnersyndrome，TS)是一种较常见的先天性遗传性疾病，由部分或全部体细胞中的X-性染色体全部或部分缺失引起，包括X染色体结构异常和数目异常，发病率在活产女婴中约为1/2500～1/2000。染色体的核型多样复杂，临床表现亦各不相同。本文对我院内分泌科诊治的15例TS患者的临床特征和染色体核型进行回顾性分析，以提高临床医生对该病的认识水平。

1 临床资料

1.1 一般资料 2007年9月至2016年8月我院内分泌科共收治TS患者15例。所有患者均为女性，初诊年龄为13～44岁，平均(19.7±8.1)岁。所有15例患者均智力正常。

1.2 生长发育 初诊身高为126.0～165.0cm，平均身高(141.6±10.8)cm；初诊年龄≤18岁的患者10例，依据2～18岁儿童青少年身高、体重百分位数值表(女)查找身高及体重百分位数[1]，其中有8例初诊身高在同龄女童身高第3百分位数以下，2例在第10百分位以下。初诊年龄>18岁的患者5例，身高分别为138.0、147.0、150.0、154.0、165.0cm，平均身高(150.8±9.8)cm。初诊体重为(26.0～53.0)kg，平均体重(38.0±8.0)kg，7例初诊体重在同龄女童体重第3百分位数以下，1例在第10百分位数以下，2例在第25百分位数以下。初诊年龄>18岁的患者体重分别为41.0、40.0、53.0、43.5、49.0kg，平均体重为(45.3±5.5)kg。另外，15例患者中4例骨龄小于实际年龄。

1.3 妇科体征 11例患者月经未来潮；3例患者在药物(雌激素及孕激素)作用下月经初潮，其中2例患者停药后再次闭经，1例患者停药后月经正常规律；1例患者月经周期延长，1次/1～2月。10例患者乳房发育处于TannerⅠ期，4例处于TannerⅡ期，1例处于TannerⅣ期；10例患者外阴发育处于TannerⅠ期，5例处于TannerⅡ期；15例患者阴毛、腋毛均全部缺如。

1.4 特殊体征 15例患者表现有6种特殊体征：4例颈蹼；2例发际低；4例颜面部多痣；6例肘外翻；1例通贯手；1例耳大位低、腭弓高。

2 结 果

2.1 生长激素水平 15例患者进行生长激素(GH)的检测，基础GH水平为0.06～8.69ng/ml，平均值为(2.42±3.07)ng/ml，对其中10例患者进行了GH运动试验，7例患者运动后GH峰值水平<10ng/ml，对7例患者进行了精氨酸刺激试验，5例患者GH峰值水平<10ng/ml，对8例患者进行了左旋多巴兴奋试验，3例患者GH峰值水平<10ng/ml。

2.2 性激素水平 15例中12例患者雌二醇(E2)水平相对较低，而卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平相对升高。15例患者孕酮均处于较低水平， 1例患者泌乳素(PRL)水平轻度升高。见表1。

表1 15例TS患者性激素水平

2.3 甲状腺功能及染色体核型 15例TS患者中8例甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)升高，考虑桥本甲状腺炎，其中2例患者合并亚临床甲状腺功能亢进(甲亢)， 1例患者出现突眼、心悸、手抖等临床表现，诊断为Graves’甲亢；3例患者存在亚临床甲状腺功能减退(甲减)， 1例患者存在甲减，另外1例患者T3、T4、TSH水平均在正常范围之内。15例TS患者中有2例患者TPOAb、TGAb水平正常，而TSH水平轻度升高。15例患者中9例患者染色体核型为45，X0；4例为46，X，i(Xq)；1例为46，X，inv(Xq)；1例为46，XX/45，X0。见表2。

2.4 其他实验室检查 15例TS患者中5例天冬氨酸转氨酶(AST)和(或)丙氨酸转氨酶(ALT)升高，AST水平在61～263U/L，ALT水平在56～223U/L，其中1例患者肝功能异常(AST263U/L、ALT223U/L)，其余10例正常。1例28岁患者出现口干、多饮、多尿等症状，空腹血糖7.14mmol/L，糖化血红蛋白12.8%，诊断为2型糖尿病，其余14例均正常。

表2 15例TS患者甲状腺功能及染色体核型

2.5 影像学检查 妇科彩色超声检查7例患者子宫未显示，4例为始基子宫，1例子宫体积偏小，3例为正常子宫；9例患者卵巢未显示，1例卵巢体积偏小，5例为正常卵巢。2例患者行垂体MRI检查发现其中1例患者先天性腺垂体及神经垂体发育不良，小脑幕间隙及枕大池扩大(图1a)。2例患者心脏彩色超声检查发现其中1例患者左房轻度增大；三尖瓣轻度反流；肺动脉轻度高压；另外1例患者存在先天性心脏病-房间隔缺损(继发孔型，房水平左向右分流)(图1b)；主动脉瓣、三尖瓣少量反流；肺动脉轻度高压。2例TS患者X线检查发现双下肢胫骨骨软骨瘤(图1c)。1例患者腹部超声检查发现马蹄肾(图1d)。

图1 影像学检查 a.先天性垂体发育不良；b.先天性心脏病-房间隔缺损；c.胫骨骨软骨瘤；d.马蹄肾

3 讨 论

TS发生的主要原因为体细胞中X性染色体结构异常和(或)数目异常，目前已发现的染色体核型众多，大体可归为4类：单体型，经典核型为45，X0；嵌合体型，包括单体型与正常核型的嵌合，单体型与X染色体结构异常核型的嵌合，正常核型与X染色体结构异常核型的嵌合等；X染色体结构异常，包括长臂环状、等臂、异位、丢失等；含Y染色体核型，该核型较少见，主要为45，X0/46，XY，45，X0/47，XYY等[2]。本研究在15例TS患者中发现4种染色体核型，可占其中的3类，即单体型、嵌合体型和X染色体结构异常。9例患者为最常见的经典核型45，X0，占60.00%，高于文献所述的35%～55%[3]；嵌合型仅有1例，核型为46，XX/45，X0；X染色体结构异常者共5例(33.33%)，其中4例为46，X，i(Xq)，1例为46，X，inv(Xq)，与文献报道的TS患者染色体结构异常以46，X，i(Xq)多见相符，但所占比例略低(39.62%)[4-5]。

TS患者最主要的临床表现为生长发育迟缓。最新研究将年龄与身高描记到正常女童及TS患儿生长曲线图中发现，TS患儿有其自然生长规律，未治疗患儿平均终身高在133～145cm[6]。本研究中5例患者初诊年龄在19～44岁，身高在138～165cm之间，较文献[6]报道的终身高偏高；10例在18岁及以下，其中8例患儿生长发育迟缓(低于同龄女童身高、体重第3百分位数)，占80.00%。1992年研究发现，位于X性染色体短臂上远端的伪常染色体区(pseudoautosomalregion1，PAR1)的矮小同源盒基因(shortstaturehomeobox-containinggene，SHOX)是人类主要生长基因之一[7]，SHOX单倍体不足将导致特发性身材矮小，并且可能与TS患者身材矮小有关，而后在1997年，SHOX被报道为TS患者身材矮小的致病基因[8]。本研究中4例TS患者进行了重组人GH治疗，但由于最终失访，因此治疗后的终身高并不清楚。

性腺发育不良是TS患者另一主要特征，本研究中15例患者均存在不同程度的性发育不良。性激素水平检测提示，12例患者E2水平降低，FSH、LH水平相对升高，与文献[4]报道一致。研究发现不同染色体核型对性激素水平有明显影响，单体型与染色体结构异常的TS患者FSH、LH高于正常，而嵌合体型患者可正常[9]。为避免此类患者出现，建议行染色体分析时采用更敏感的方法，如多聚酶链式反应、荧光原位杂交等。TS患者一般不会出现PRL水平的变化，本研究中1例TS患者PRL轻度升高，垂体影像学检查未发现异常，此例患者PRL水平升高的原因可能与患者存在亚临床甲状腺功能减退，对下丘脑-垂体轴的负反馈作用减弱，下丘脑促甲状腺激素释放激素分泌增多，进而导致垂体分泌PRL增加有关。经给予补充甲状腺激素治疗后，患者PRL水平恢复正常。

近年关注到TS患者发生甲状腺异常的概率增加，尤以成年患者为著[10]。本研究中以合并桥本甲状腺炎较多，占53.33%。据报道TS患者合并临床或亚临床甲减的发病率高于合并临床或亚临床甲亢的发生率[10]，本研究中TS合并甲减者6例(发生率40.0%)，其中5例给予甲状腺激素替代治疗；合并甲亢者3例(发生率20.0%)，其中1例给予对症治疗，2例给予抗甲状腺药物治疗。4种类型染色体核型的TS患者均有可能发生甲状腺异常[11]，本研究中80.0%的TS患者均合并有甲状腺异常，其中甲状腺自身抗体(TAA)阳性率为53.3%。据报道染色体长臂上含有等位染色体的TS患者患自身免疫性甲状腺疾病的风险较高，TAA阳性率高达83.0%，其中多达37.5%的患者终将发展成甲减，其他核型的TS患者TAA阳性率仅为33.0%[12-13]。TS患者自身免疫性甲状腺疾病发病风险增高的原因主要与来自父系遗传的HLA-DQ等基因相关[13]。亦有研究表明，TAA阳性的原因可能与染色体非整倍性有关，X染色体上存在免疫相关性基因[14]，最重要的是FOXP3，其缺失会导致免疫失调，甚至多种内分泌腺疾病，还多与X-连锁性肠病有关。因此，FOXP3单倍剂量不足可能是TS患者自身免疫性甲状腺疾病发生风险增加的主要原因之一。故对TS患者需行甲功检查，并对合并甲功异常者，包括TAA阳性者，进行长期随访。

本研究中5例患者AST和(或)ALT升高，未发现肝功异常与染色体的关系。有学者对TS患者及正常人群的肝功能进行比较后发现，TS患者发生肝功能异常的概率明显高于正常人群，认为是染色体异常使基因对血管发育的调控异常，肝脏缺血引起肝功能异常[15]。

本研究中1例TS患者合并2型糖尿病，据观察，TS患者的空腹血糖多可正常，但糖耐量异常的概率高于正常人群[16]，另据报道在成年TS患者中的糖耐量异常发生率可高达78%[17]，且核型中有X染色体长臂等臂的患者普遍较单体型更易患糖尿病，认为β细胞功能缺陷系Xp单倍体基因不足与Xq基因过表达引起，也与其自身免疫性损伤相关[18]。

影像学检查发现1例染色体核型为46，X，i(Xq)的TS患者垂体MRI存在异常，先天性腺垂体及神经垂体发育不良，存在流空血管影。目前国内仅报道2例TS合并垂体微腺瘤[19-20]，但尚未发现两种疾病的关系。

据报道21%TS患者合并有先天性心血管畸形，但心脏瓣膜病在整个研究人群中占50%，其中主动脉瓣病占24%，二尖瓣病变占21%，室间隔缺损的发生率为1.89%，因此建议TS患者心血管系统应每5年检查1次[21]。本研究中1例TS患者左心房轻度增大，1例存在先天性心脏病-房间隔缺损。有文献显示1.89%的TS患者合并马蹄肾[5]，本研究中仅1例患者存在马蹄肾，肾病专家建议，对泌尿系统异常的TS患者每年进行尿培养、血清尿素氮和肌酐水平的监测，定期随访。迄今为止，国内暂无关于TS患者合并胫骨骨软骨瘤的相关报道，虽然自1983年至今，在关于TS患者的骨骼改变的报道中多次提到，胫骨的X线片中可出现如下改变[22-23]：胫骨内髁变方或呈现丘状突出，或呈外生性骨疣状改变，或者胫骨内髁干骺端向内呈鸟嘴状明显突出。至于二者是否有必然联系，及与染色体核型之间是否有关联，需进一步观察。

国内对于TS的报道越来越多，使得临床医生越来越关注TS患者的诊断及治疗。综上所述，TS患者虽染色体核型众多，临床体征各不相同，但均有生长发育迟缓及性腺发育不良的特征，其合并症，如糖代谢、脂代谢等代谢紊乱以及甲状腺、心血管、肝脏等各系统存在的问题，与染色体核型之间是否存在必然的联系，有待更深层次研究，以期从染色体角度治愈TS。本文结合近年来的文献资料，提示应重视TS患者甲功能、肝肾功能、血糖、血脂等实验室检查及腹部超声、心脏彩色超声、垂体MRI等影像学检查，及早发现异常，尽早干预治疗，提高患者近期乃至长期生存质量。

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Clinicalfeaturesandchromosomalkaryotypeanalysisof15casesofTurnersyndrome

SunYan，LiuJingfang，TangXulei，ChengJianguo，YangXiaomei

DepartmentofEndocrinology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

LiuJingfang，Email：ljf824168@126.com

ObjectiveTocollectandanalyzetheclinicaldataofpatientswithTurnersyndrome(TS)，andtostrengthentheunderstandingofclinicalfeaturesandchromosomalabnormalitiesinpatientswithTS.MethodsAtotalof15patientswithTSwereincludedandtheresultsoflaboratorytestsandimagingfindingswerecollected.ResultsTherewere4kindsofchromosomekaryotypesinthesepatients， 9caseswere45，X0，1casewas46，XX/45，X0， 4casewas46，X，i(Xq)and1casewas46，X，inv(Xq).Theprimarydiagnosisageof10patientswas≤18yearsold.Theheight8patientswaslessthanthethirdpercentageofheightingirlsofthesameage， 2ofthemlessthanthetenthpercentage.Breastandvulvawithdifferentdegreesofdysplasiawerefoundin15patientsandtheirpubichairsandarmpithairswereabsent.Theabnormaldevelopmentofuterineandovariumwere12and10cases，respectively.Totally12casesofpatientsshoweddecreaseinestradiol，buttheirfolliclestimulatinghormoneandluteinizinghormonewererelativelyhigh.Totally8casesofpatientsassociatedwithHashimotothyroiditis，inwhichthecomplicationsofsubclinicalhyperthyroidism，Graves'hyperthyroidism，subclinicalhypothyroidismandhypothyroidismwere2，1，3，1cases，respectively.Totally5casesofpatientsshowedabnormalityinliverfunction; 1caseofthemhadtype2diabetesmellitus.Therewas1caseofthemhadcombinedatrialseptaldefectofcongenitalheartdiseaseand1associatedwiththediseaseofhorseshoekidney.ConclusionThepatientswithTShavemanydifferentkindsofchromosomekaryotypesandclinicalsigns，buttheyallhavethecharacteristicsofgrowthretardationandgonadaldysgenesis.

turnersyndrome；chromosomal

刘靖芳，Email：ljf824168@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0681-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.009

2017-04-25 编辑:王秋红