克拉霉素制剂的稳定性及其在胃液中的溶出与降解研究

隋思博，程 晶，宫丽婷，李 竹

（1.吉林省药品检验所，吉林 长春 130033；2.辽宁惠康检测评价技术有限公司，辽宁 沈阳 110000；3.长春金赛药业有限责任公司，吉林 长春 130000）

・实验研究・

克拉霉素制剂的稳定性及其在胃液中的溶出与降解研究

隋思博1，程 晶2，宫丽婷1，李 竹3

（1.吉林省药品检验所，吉林 长春 130033；2.辽宁惠康检测评价技术有限公司，辽宁 沈阳 110000；3.长春金赛药业有限责任公司，吉林 长春 130000）

目的探索克拉霉素制剂的稳定性，对其在胃液中的溶出与降解进行研究。方法考察温度、湿度对克拉霉素制剂的性状、有关物质以及含量的影响；采用HPLC法测定克拉霉素在人工胃液中的溶出与降解率，并对过程进行分析。结果克拉霉素颗粒、胶囊、片剂、分散片的含量与有关物质对温度很稳定，在60℃40天内无明显变化；RT90%放置的样品比较稳定，性状、有关物质总量、含量均无明显变化；克拉霉素在酸性的胃液环境下易降解，最大只能达到17%的溶出率，其他都以降解产物的形式存在，主要降解产物为去克拉啶糖的克拉霉素。结论克拉霉素制剂在不同温度湿度条件下稳定性较好，建议延长考察药物长期稳定性的时间，制定合理的药物保存期限；克拉霉素在胃液的降解情况为其做成缓释制剂提供了依据。

克拉霉素；稳定性；溶出；降解

药物的稳定性用于评价药物安全性和有效期，也是核定药物使用期的主要依据[1]，影响药物稳定性的因素主要包括处方因素和环境因素。处方因素包括辅料、溶液酸碱度、溶剂、表面活性剂等因素，环境因素包括温度、湿度、光线以及包装材料等[2-3]。大环内酯类药物在胃液中均较容易降解，生物利用度比较低。如红霉素，作为第一代大环内酯类抗生素的代表，由于6位氢氧根、8位氢和9位羰基的相互作用，其活性降低，因此红霉素在胃酸中及不稳定，失去了抗菌活性，被降解为无活性的副产物，降低了生物利用度[4-5]。第二代大环内酯类抗生素——克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等相继产生，并于二十世纪九十年代上市[6]。本文探索克拉霉素片在胃液中的溶出过程与降解过程，为真实反映克拉霉素片在人体内吸收前的过程提供依据，为克拉霉素缓释剂型的合理性提供参考。

1 仪器与试剂、试药

RC806溶出度测定仪，sartorius BT25S电子天平，岛津LC-20A液相色谱仪，色谱乙腈，超纯水，试剂均为国产分析纯。

2 实验方法

2.1 克拉霉素制剂稳定性考察

样品裸露在相对湿度30%、温度分别为40℃、60℃条件下，分别对放置3天、10天、20天、40天样品的性状、有关物质、含量进行测定；在相对湿度90%、温度20℃条件下，分别对放置3天、10天、20天、40天样品的性状、有关物质、含量进行测定。考察温度、湿度对克拉霉素制剂的影响。

2.2 克拉霉素在胃液中的溶出与降解

2.2.1 溶出度实验参数：溶出介质为人工胃液，浆法，溶出介质900 ml，转速50转/分。

2.2.2 HPLC参数：流动相A相：磷酸盐缓冲液，流动相B相：乙腈。梯度洗脱，0～31 minA相-B相（75:25），32～34 minA相-B相（40:60）；35～42 minA相-B相（75:25）。进样量为20μl，柱温为40℃，检测波长为205 nm，流速为1.1 ml/min。

2.2.3 样品：取上海雅培制药0.25 g规格的克拉霉素片6片，投入同一溶出杯中，分别在1 min、2 min、3 min、4 min、5 min、8 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min时精密量取续滤液2.5 ml置50 ml量瓶（量瓶中预先加入40 ml pH5.5的磷酸盐乙腈缓冲液），再用pH5.5磷酸盐乙腈缓冲液稀释至刻度，滤过，进样20 μl，测定主峰面积与降解产物峰面积。

2.2.4 对照溶液：精密称取克拉霉素对照品，用pH5.5磷酸盐乙腈缓冲液制成55 μg/ml的溶液，作为对照溶液。

2.2.5 空白辅料：取雅培混合辅料，按主药与辅料的处方比例配制成空白辅料溶液，进样20 μl，采用非标有关物质方法测定。

3 实验结果与分析

3.1 克拉霉素制剂稳定性考察结果

3.1.1 温度的影响：表1显示在40℃放置40天的样品比较稳定，性状、有关物质、含量均无明显变化。在60℃放置40天的样品性状、有关物质无明显变化，含量稍微增高，可能与高温环境下，水分含量降低有关。

结果显示克拉霉素颗粒、胶囊、片剂、分散片的含量与有关物质对温度很稳定，在60℃40天内无明显变化。说明克拉霉素制剂在高温环境的稳定性较好。

3.1.2 湿度的影响：结果显示，在25℃，RT90%放置的样品稳定，性状、有关物质总量、含量均无明显变化。说明在高湿环境的稳定性较好。

3.2 克拉霉素在胃液中的溶出与降解结果

3.2.1 HPLC结果：克拉霉素主峰保留时间为12.1 min，主要降解产物在4.9 min出峰，次要降解产物在18.0 min出峰。

3.2.2 溶出与降解过程分析：从3 min左右开始检测到克拉霉素，在克拉霉素的溶出的同时开始了降解过程，8 min左右开始检测到降解产物，克拉霉素的溶出度在20 min达到了峰值17%，此后降解行为超过溶出行为，降解产物逐渐增多，在60 min时达到74%，主峰逐渐减小，到60 min降解到4.3%。说明克拉霉素在酸性的胃液环境下非常容易降解，最大只能达到17%的溶出率。其降解产物一般被认为是3-O-去克拉啶糖基克拉霉素[7-8]。见表2。

表1 高温（40℃，RT30%）加速试验样品各项指标变化情况

表2 克拉霉素片随时间的溶出率与降解率

4 结 论

药物的稳定性是有关药品安全性的重要方面，考察其稳定性有助于制定适宜的储存条件，寻找影响药品质量的因素。克拉霉素制剂在高温（60℃）、高湿环境（湿度90%）的性状、有关物质、含量均无明显变化，稳定性较好。由于温度、湿度对样品的影响很小，故克拉霉素制剂的在适宜的保存条件下可适当放宽保存期限，原研药厂雅培的克拉霉素片的保存期限为60个月，而国产药物的保存期限一般为24个月，为避免不必要的浪费，建议药厂延长考察药物长期稳定性的时间，制定合理的药物保存期限。

从第一代大环内脂类抗生素的研制至今已有40余年，其中以酮内酯类为主的第三代大环内脂类，因其具有不良反应少，不会引起细菌的耐药性成为研究的热点[9]。可见降低或消除细菌的耐药性成为抗生素研发的主要问题之一，头孢氨苄缓释胶囊是国内第一个抗生素缓释制剂[10]，至此以后缓释制剂在医药领域蓬勃发展，缓释制剂不仅仅局限于释药速度的控制，更要注重于定位定时定速释药[11]可以坚信，随着科技的进步，现代仪器的分析联用技术，以及研究方法的多元化[12-13]，抗生素新型制剂的研发技术具有极大的提升空间，对于推动制药工业具有重要意义。

[1]杨颖.改善药物稳定性的方法综述[J].中国药师,2007,02:138-139.

[2]郗超,张玉.影响药物制剂稳定性因素及提高方法[J].医学信息(中旬刊),2011,02:717-718.

[3]穆晓攀,杜晓明.药物稳定性研究[J].首都医药,2010,20:42-43.

[4]李喆宇,崔玉彬,张静霞,唐克慧.大环内酯类抗生素的研究新进展[J].国外医药(抗生素分册),2013,01:6-15.

[5]曾繁旭,乔建军.多烯大环内酯类抗生素的研究进展[J].中国抗生素杂志,2014,03:171-181.

[6]Drusano G.Pharmacodynamic and Pharmacokinetic considerations in antimicrobial selection:focus on telithromycin[J].Clin Microbiol Infect ,2001,7(3) 524 -526.

[7]冯玉玲,孙京国.硅醚化制备克拉霉素中相关杂质的色谱分离与检验[J].中国现代应用药学,2009,03:234-236.

[8] 孙立权,张喻雯,范新苑,刘聪,姚国伟,罗爱芹.克拉霉素相关物的研究进展[J].化学试剂,2012,12:1083-1088.

[9]张建民.第三代大环内酯酮内酯类抗生素市场机遇[J].上海食品药品监管情报研究,2007,01:22-25.

[10]贺芬,徐瑛,侯惠民,高申.头孢氨苄缓释胶囊的开发及人体生物利用度研究[J].上海医药,1996,05:27-28.

[11]何浩,许颖,徐希明,余江南.抗生素缓控释制剂的研究进展[J].中国药学杂志,2012,19:1530-1534.

[12]范晋勇.一种新型大环内酯类抗生素的分离纯化研究[D].天津大学,2004.

[13]王艺晓,邝文珍.克拉霉素缓释片处方及制剂工艺研究[J].北方药学,2015,12:90+195.

本文编辑：李新刚

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ISSN.2095-8242.2017.029.5564.02