儿童肺炎支原体感染耐药现状及抗生素治疗进展

刘晓静(综述)，王亚亭(审校)

(安徽医科大学第一附属医院儿科，合肥 230022)

肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)是小儿呼吸道感染，特别是社区获得性肺炎的重要病原体,其可通过血行到达肺外器官或免疫机制累及全身多个系统。近年来，儿童MP感染病例逐渐增加,而且难治性 MP肺炎病例也有逐年增加的趋势，其重要原因之一可能是耐大环内酯类抗生素的MP的出现，亚洲部分国家耐药形势严峻。该文就儿童肺炎支原体感染耐药现状及抗生素治疗的进展予以综述。

1 儿童MP感染耐药现状

1.1耐大环内酯类MP的检出率 近年来，世界多个国家均报道检出耐大环内酯类抗生素的MP株。在欧洲，耐大环内酯类MP的检出率有增加趋势，但仍较低，德国为1.2%～3%[1]，法国1999首次报道检出两株耐大环内酯类抗生素的MP[2]，2011年波尔多和卡昂两个城市耐大环内酯类MP的发生率达到了8.3%[3]，意大利2010年MP感染暴发，住院43例患儿中11例(26%)感染的是耐大环内酯类抗生素的MP[4]。在美国，圣路易斯2007～2008年耐大环内酯类MP的检出率为3.3%，2009～2010升至了15.8%[5]。亚洲的耐药情况更为严重，特别是在中国和日本。韩国2011年9月到12月发生短期MP感染流行，其儿童耐大环内酯类MP的检出率达到61.3%[6]，日本2009年和2011年均报道了MP所导致的儿童呼吸道感染的暴发，耐大环内酯类MP的检出率超过了80%[7-8]。在国内，大陆[9]、香港[10]和台湾[11]陆续报道了耐大环内酯类MP的检出，2011年夏天北京一所幼儿园发生了急性呼吸道疾病的暴发，经调查病原系耐大环内酯类的MP[12]。Liu等[13]的一项研究发现，耐大环内酯类MP的检出率达到90%。2008～2012年北京耐大环内酯类MP的检出率由68.9%升至90%以上，最高达98.4%[14]。

1.2耐大环内酯类MP的耐药机制及其与药物敏感性、临床疗效的关系 MP对大环内酯类药物的耐药机制目前尚不完全清楚。目前研究热点为大环内酯类抗生素结合的rRNA位点的基因突变。大环内酯类药物可结合到50S亚基23S rRNA的特殊靶位上，阻止肽酰基tRNA从mRNA的“A”位移向“P”位，使氨酰基tRNA不能结合到“A”位，抑制细菌蛋白质的合成。因此，23S rRNA位点的突变会导致对大环内酯类抗生素的耐药。引起MP耐药的主要机制是2063、2064、2617位点突变,其中2063位点是最常见的突变位点，而A2063G是最常见突变，其次为A2064G，其他C2617A、A2063T等少见[13-17]。

体外药敏试验发现，A2063G和A2064G突变导致了MP对大环内酯类的高度耐药(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)[14,18]；1例A2063T突变对红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的最低抑菌浓度(minimum inhibitor concertration，MIC)分别为32，16，0.064 μg/mL，提示一种突变可能对不同大环内酯类药物耐药程度不同[14]。目前仍未发现对喹诺酮类和四环素类抗生素耐药的MP株[14,18]。

国内外多位学者研究发现，感染耐大环内酯类MP的患者相对于对大环内酯类敏感患者来说，症状持续时间长，抗生素治疗疗程长，换药率高，咽部MP DNA拷贝数下降慢[6,17,19-21]，但耐大环内酯类的MP感染并不一定引起更严重的病情，也很少引起呼吸衰竭[22]。这些研究并非多中心、大样本、设计良好的随机对照试验，所以论证强度不够，结论还需进一步去证实。还有多数耐大环内酯类的MP感染患儿未接受有效抗生素治疗，亦痊愈[20-21]，考虑原因可能与下列因素有关：大环内酯类的抗炎作用；MP感染的自限性；不同大环内酯类药物耐药程度不同。

2 抗生素治疗进展

治疗MP感染的敏感抗生素应选择能干扰和抑制微生物蛋白合成的药物，如作用于核糖体50 s的大环内酯类抗生素，核糖30s的四环素类抗生素和抑制DNA旋转酶、阻断DNA复制的氟喹诺酮类抗生素。

2.1大环内酯类 大环内酯类药物仍为目前用于儿童MP感染治疗的一线药物，是我国2007年《儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)》中推荐为治疗MP感染首选的抗菌药物[23]。一项多中心的临床试验，对象为6～18岁的MP肺炎的住院患儿690例，58.7%(405/690)治疗开始时经验性使用了大环内酯类，研究发现初始采用大环内酯类药物治疗使住院时间缩短了32%，这种效应即使是在消除了糖皮质激素的影响后依然存在[24]。但这无法区分是大环内酯类的抗菌作用还是抗炎作用占了主导，而且大环内酯类中各种药物的疗效孰优孰劣并无定论。有学者认为持续高热患儿可能存在支原体血症，考虑到红霉素血药浓度较高的优点，推荐首选红霉素；但目前缺乏循证医学的证据，有报道认为阿奇霉素与红霉素对大环内酯类敏感的MP疗效无明显差异[25]。目前常用的序贯疗法(先静脉滴注红霉素10 d左右，然后再口服阿奇霉素)就是兼顾得到足够的血药浓度和细胞内药物水平。到目前为止，大环内酯类药物治疗MP感染在用药剂量和疗程等方面尚未统一。有学者研究发现，感染对大环内酯类敏感的MP患儿在10 d内开始使用大环内酯类药物，治疗持续大于2周相对于治疗较晚、疗程短的患儿，其远期肺弥散功能障碍发生率升高[26]。在动物模型中已证实了MP可以引起呼吸道感染的慢性化[27]，所以如果治疗疗程过短，就有可能因为病原的清除不彻底而引起疾病的慢性化，指南中指出MP肺炎的疗程平均为14～21 d，个别需更长[23]。

有研究发现,耐大环内酯类MP的出现与早期给予大环内酯类药物相关[8]。Cardinale等[28]报道了1例MP感染的6岁患儿在克拉霉素治疗过程中，第0,4天MP分离株仍为敏感株，而第10,15,25日均检出A2063G突变株。Itagaki等[29]也报道了2例患儿均在阿奇霉素治疗过程中发生耐药，检出耐药株发生在大环内酯类使用1周内。因此，在使用大环内酯类药物治疗的过程中,有体内诱导出耐药株的可能。2005年版《中华人民共和国药典》：年龄<6个月社区获得性肺炎的患儿，阿奇霉素疗效和安全性尚未确立，应慎用。阿奇霉素针剂药品说明书：16岁以下儿童静脉应用阿奇霉素的疗效和安全性尚未证实。而我国目前阿奇霉素静脉使用有过度现象，应引起所有临床医师的高度重视，因此临床上应严格掌握大环内酯类药物使用的适应证，选择合适的药物，合理的用药途径，予以足够的疗程，最大限度地减少药物的不良反应及耐药现象的发生。

2.2非大环内脂类抗生素 近年来研究较多的是四环素类或喹诺酮类。体外药敏试验发现，北京2008～2012年分离的180例耐大环内酯类的MP株全部对喹诺酮类和四环素类敏感[14]。日本一个多中心的调查检测11种抗生素对耐大环内酯类MP的体外活性，发现红霉素、克拉霉素、阿奇霉素均高度耐药，MIC≥16 μg/mL，而喹诺酮类(加雷沙星、莫西沙星、妥舒沙星、左氧氟沙星)均表现出有力的抗菌活性(加雷沙星MIC 0.0313 μg/mL；莫西沙星MIC 0.0625 μg/mL；妥舒沙星MIC 0.25 μg/mL)[18]。

对于大环内酯类无效、病情较重的MP感染患儿(部分年龄<8岁)，许多国家都有成功使用四环素类(如米诺环素[17,30-31]、多西环素[10-11])或喹诺酮类(妥舒沙星[29]、环丙沙星[28,32]、莫西沙星[33]、左氧氟沙星[34])的报道，均未发现明显的不良反应。但这些或者是个案报道，或者非随机对照试验，不足以论证其有效性及安全性。我国儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)[23]中指出喹诺酮类抗菌药应避免用于18岁以下的未成年人。四环素类抗生素不可用于8岁以下儿童。陈莹等[35]将40例8～14岁难治性肺炎患儿随机分为两组：两组均予以大环内酯类联合三代头孢菌素抗感染及对症处理，在热程达到1周时，加用小剂量甲泼尼龙抗炎治疗，而治疗组同时加用米诺环素口服，与对照组相比治疗组退热时间、咳嗽缓解时间、总住院时间、胸部X线恢复时间均较对照组显著缩短，随访半年均未发生牙齿变色、牙釉质发育不良、骨骼发育不良、色素沉着、肝肾功能损害等不良反应，该研究虽然采用了随机分组，并且均衡了糖皮质激素使用的影响，但样本例数仍偏少，且将大环内酯类和米诺环素联合应用欠妥当。在日本，米诺霉素在2004年被批准用于8岁以上大环内酯类治疗无效的MP感染，口服的妥舒沙星于2010年被批准用于儿童社区获得性肺炎及急性中耳炎，主要是针对不产生β内酰胺酶的耐青霉素的肺炎链球菌及耐氨苄西林的流感嗜血杆菌，并未批准用于MP的治疗。在日本2011年暴发的耐大环内酯类MP感染的176例患儿中，使用米诺霉素或多西环素125例，使用妥舒沙星或左氧氟沙星15例，两组相比较发现使用米诺环素或多西环素组患儿不论是在症状的缓解还是MP DNA拷贝数的下降均更有效。但这也并非随机对照研究[8]。鉴于两类药物可能出现的不良反应，目前在儿童中应用四环素类和大环内酯类药物的研究还非常有限，MP耐大环内脂类菌株显著升高，儿童重症耐大环内酯类MP感染面临着抗生素选择的匮乏，什么情况下可以选用，选择哪一种，用药途径、方法、疗程如何，都让临床医师感到困惑，如果没有合理的用药指导，只会加速耐药株的出现。

Mulholland等[36]对MEDLINE(1966～2012年2月)，EMBASE(1980～2012年3月)及Cochrane急性呼吸道感染组数据库进行了搜索，选择18岁以下MP所致社区获得性下呼吸道感染的抗生素(包括大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等)与安慰剂治疗效果比较的随机对照试验，结果有7项研究(1912例患儿)纳入Meta分析，但结果发现，目前仍不能够下一个明确的结论说明抗生素对于MP所致下呼吸道感染的有效性，抗生素的使用还要综合考虑其不良反应，未来还需要高质量的双盲随机对照试验来评价其有效性和安全性。

3 结 语

目前对于儿童耐大环内酯类MP的严重病例仍是采用包括抗生素在内的综合治疗，抗生素的更改仍无详尽的治疗指南可以遵循。因此，在临床遇到这种情况时，可在评估治疗效益和风险的基础上，在家长知情同意并签字认可的前提下，换用四环素类或喹诺酮类抗生素，若没有或无法应用其他替代药物时,也宁可换用另外一种大环内酯类抗生素而弃用已应用多日而实践证明无效的药物。但鉴于其可能发生的不良反应及诱导新的耐药株产生，在选择使用四环素或喹诺酮类药物时一定要非常谨慎。

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