通腑泄浊法对慢性肾脏病患者道菌群影响的理论探讨

韩 晴 李淑菊 吕 波

（黑龙江省中医药科学院·150036）

通腑泄浊法对慢性肾脏病患者道菌群影响的理论探讨

韩 晴 李淑菊 吕 波

（黑龙江省中医药科学院·150036）

通腑泄浊法 慢性肾脏病 肠道菌群 文献综述

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是各种原因引起的肾脏结构和功能障碍≥3 个月，包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GRF) 正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常；或不明原因的GRF下降(＜60mL/min)超过3个月[1]。CKD患病率逐渐升高，我国成年人群中CKD 的患病率约为10.8%[2]，而在终末期慢性肾脏病只能依靠腹膜透析、血液透析、肾移植来维持生命，但由于费用较高及严重并发症，给家庭和社会造成巨大经济负担。笔者基于肠道菌群角度，探索中医通腑泄浊法治疗CKD的作用和机制。

1 肠道微生态系统与尿毒症毒素

1.1 正常生理状态下肠道微生态系统

在生理正常状态下，肠道菌群与人体内环境存在共生关系，共同维持人体肠道微生态环境平衡。健康人体肠道菌群按功能可分为三大类:①生理性菌群即益生菌，是肠道优势菌群，多为厌氧菌（如双歧杆菌、优杆菌、乳酸杆菌）；②病原菌即致病菌，健康人体肠道菌群致病菌数量少、无定植机会一般不会致病（如铜绿假单胞菌、葡萄球菌、变形杆菌）；③条件致病菌，即潜在致病菌，在特定环境下变成致病，为兼性需氧菌（如肠球菌、拟杆菌、肠杆菌）。在肠道不同的部位，菌群的数量和种属也存在明显的差异。肠道菌群参与人体重要物质代谢、维持维持肠道细胞的完整性、促进调节免疫系统的成熟、促进肠道组织及血管再生[3]。一旦这种平衡打破，肠内和肠外疾病均可发生。

1.2 肠源性尿毒症毒素

据统计，至2011年已发现尿毒症毒素达160种[4]。尿毒症毒素依据其生化性质以及清除方式可分为三类:①不与蛋白质结合的水溶性小分子物质:其分子量通常小于500Da，如尿素和肌酐，此类物质容易被血液透析清除；②中分子物质:分子量通常大于500Da，如甲状旁腺素(PTH)、血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2－M)需依靠大孔径透析膜的血液净化方式清除；③与蛋白结合物质，如硫酸吲哚酚 (indoxyl sul-fate,IS)、硫酸对甲酚(p-cresyl sulfate,PCS)等。IS和PCS蛋白质亲和力高[5]，许多蛋白结合毒素的前体都在肠道中由肠道菌群生成[6]，又称为“肠源性尿毒症毒素”，难以通过常规血液透析方法清除。PCS和IS参与肾间质纤维化、心血管事件、血管钙化的病理过程，与终末期肾脏病并发症相关，预后不良[7]。此外，CKD患者胃动力减弱，摄入蛋白质在肠道内易于腐烂，也会形成肠源性尿毒症毒素，肠源性尿毒症毒素主要产生于结肠[6]。

2 肠道菌群与肠源性尿毒症毒素

2.1 肠源性尿毒症毒素与肠道菌群关系

随着肾功能减退，CKD后期患者大量肠源性尿毒症毒素不能经肾脏排泄而积蓄于体内，通过肠壁血管大量进入肠腔，引起肠道菌群在结构、数量、分布发生改变，主要变现为益生菌的减少和致病菌的增多。CKD后期患者肠道菌群失调可能与血氨含量较高、便秘、及高纤物质摄入较少、抗生素等的滥用有关[8]。CKD患者长期菌群失调、及肠粘膜屏障破坏诱发系统微炎症状态，是肾功进展的危险因素之一[9]。国外学者研究发现CKD患者肠道中存在肠道菌群失调，表现为益生菌减少，致病菌增多。这一结果也在慢性肾衰竭大鼠中得到了证实[10]。国内学者[11]尿毒症组用5/6肾切除法建立模型，发现尿毒症组结肠内益生菌乳酸杆菌和歧杆菌数量减少，致病菌大肠杆菌增加，且C-反应蛋白（CRP）、 白介素-6（IL-6）水平高于假手术组，提示尿毒症组大鼠存在微炎症状态。谢姗[12]培养88例慢性肾衰患者与66例健康对照着粪便，实时荧光定量PCR结果提示慢性肾衰竭患者体内细菌总量和双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌均显著减少；肾功恶化程度越高，肠道菌群的结构失衡越严重，CPR水平显著增高。导致肠道菌群改变的机制[13]：大量尿毒症毒素积聚、肠道动力减弱、肠道屏障功能减弱。

2.2 菌群失调加重CKD进展

尿毒症患者体内微炎症状态与肠道菌群移位关系密切。生理情况下,肠粘膜的屏障功能可阻止肠道内的内毒素、细菌和抗原进入淋巴液和血液,尿毒症毒素和致病菌移位破坏肠粘膜屏障作用，导致肠粘膜通透性增高，导大量毒素和致病菌入血，激活单核巨噬细胞系统，促进其释放大量的细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞有毒物质，加重肠粘模本身的炎性屏障损伤[14]，形成恶性循环。持续微炎症状态，是CKD进展的危险因素。孙劦义等[15]发现尿毒症患者普遍存在肠道菌群失调及微炎症状态，透析与否患者肠道菌群及CRP无明显差异。

3 通腑泄浊法与肠道微环境

CKD 属中医学中“肾风、关格、肾劳”等病证范畴。CKD中医病机错综复杂，其本质当属本虚标实之证，本虚以脾肾二脏为主，邪实包括湿、浊、淤、血。湿浊邪毒贮留日久化热，湿热之邪上泛，脾胃升降失司，清阳不升，故出慢性肾脏病患者常表出现恶心呕吐、纳差、口气秽浊，口中有氨味，舌胖，苔垢腻等症，在治疗时应注重补虚泄实。通腑泄浊利用肠道传道糟粕的功能，排毒泄实，使清阳升，浊阴降，脾胃功能得到恢复。通腑泄浊法常用于CKD中后期，应用以大黄为主的泻下药物口服或者灌肠，以荡涤肠道内积滞，使之从大便而出。

通腑泄浊法治疗慢性肾系疾病可来源于《金匮要略·水气病》，指出“夫水病人，目下有卧蚕，面目鲜泽，脉伏，其人消渴，病水腹大，小便不利，其脉沉绝者，有水，可下之”，用下法治疗水肿病人。黄春林[16]教授在治疗慢性肾衰竭氮质血症期和尿毒症期常用辨证使用通腑泄浊法，调攻邪的最终目的是“以气血流通为贵”。张琪[17]教授在治疗CKD中后期，采用通腑和胃法，即灵活应用大黄，保证患者大便保持通畅, 对促进肾功能恢复及延缓肾病进展有重要作用。李燕敏[18]观察大黄附子细辛汤可以改善CKD患者症状积分，降低血肌酐和尿素氮。戴铭卉等[19]治疗组以泄浊排毒方（生大黄、生牡蛎、蒲公英、生槐米、六月雪、附子），对照组以2.5%腹膜透析液，对灌服腺嘌呤诱导慢性肾衰竭大鼠模血清硫酸吲哚酚进行观察，结果提示治疗组大鼠肌酐、尿素氮降低，硫酸吲哚酚含量降低，说明泄浊排毒方能降低慢性肾衰大鼠血清中肠源性尿毒症毒素硫酸吲哚酚含量。

中药灌肠自60年代起开展以来，经过多年的研究，目前已成为治疗CKD后期的外治法之一。这类疗法中应用的中药制剂多数含有大黄、六月雪、蒲公英等清热解毒、通腑泄浊之品。中药保留灌肠正是用大肠传导糟粕的功能，使中下焦之有形者之邪，因势利导，通腑泄浊，开辟降浊之另一出路。王林群[20]对2013年5月以前发表的中药灌肠治疗慢性肾衰竭的临床研究文献进行分析系统评价及 Meta 分析，证明了中药灌肠是治疗CKD的有效方法，可提高总有效率、降低血肌酐、尿素氮及改善恶心呕吐等症状。邹川等[21]用灌肠方（大黄、蒲公英、牡蛎等）对CKD5期患者进行为期2周的保留灌肠，治疗后患者临床症状减轻，血清肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚含量降低；大肠杆菌计数减少，乳酸杆菌、双歧杆菌计数增加；血清D－乳酸水平、血清内毒素水平降低，说明中药灌肠可以调整CKD后期患者肠道菌群、保护肠粘膜屏障功能。

通腑泄浊法常用于CKD的中后期，标本兼治，治标以祛邪为要，常用大黄来荡涤积滞。现代药理研究大黄有抑制肠道内毒素吸收与肠道菌群移位的作用，促进肠黏膜内杯状细胞增生，保护肠粘膜屏障功能，且可改善毛细血管的通透性，消除氧自由基[22]。大黄酸能通过下调 TGF-β和a-SMA的表达，从而抑制肾间质纤维化进展，保护残余肾功能，延缓CKD进展[23]。大黄素不仅可以下调TLR4的表达，从而改善CKD患者微炎症状态，还可抑制体蛋白分解，降低血液中肌酐和尿素氮[24]。在使用大黄每日保证患者大便2-3次即可。在祛邪的同时要注意扶正，切不可单用写法。与口服汤药相比，中药保留灌肠更经济和安全，操作方便。

小结

通腑泄浊法是CKD后期常用的治则之一，与国外专家提出的肠-肾-轴概念不谋而合[10]。其效果在临床和动物实验中都取得了一定疗效。通腑泄浊对菌群影响在CKD治疗中起到了一定作用，但是通腑泄浊中药制剂内服或者外用应掌握合适剂量及应用频率及患者的体质和耐受程度。在CKD2-3期，肠源性尿毒症毒素开始积累，在此时进行保留灌肠治疗对肠道菌群、肠粘膜屏障、肠道粘膜免疫系统具有保护作用，同时中药保留灌肠可作为血液透析和腹膜透析的补充。且中药保留灌肠且价格价廉、方便易操作、安全。通腑泄浊法可通过对CKD患者肠道菌群改善，从而延缓CKD进展有一定临床意义。

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