促甲状腺激素抑制疗法对甲状腺癌术后患者预后及癌周组织TIPE2、STAT3表达的影响

魏巧兰 李和玲 张 斌



促甲状腺激素抑制疗法对甲状腺癌术后患者预后及癌周组织TIPE2、STAT3表达的影响

魏巧兰 李和玲 张 斌

目的 探讨促甲状腺激素抑制疗法(TSHIT)对甲状腺癌手术患者预后的影响，及对切除癌组织周围组织中肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白2(TIPE2)、信号转导子和转录激活因子(STAT3)表达的影响。方法 选择88例甲状腺癌患者为研究对象。所有患者均行手术切除治疗，根据术后是否采用TSH抑制疗法将其分为对照组(47例)和观察组(41例)。对照组采用甲状腺激素替代疗法，观察组采用促甲状腺激素抑制剂疗法。比较2组患者入组前、入组3个月、6个月后切除癌组织周围组织中TIPE2阳性细胞表达率、STAT3表达阳性率情况，比较2组患者入组前、入组后3个月、6个月血清游离甲状腺激素(FT4)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平，比较2组患者入组后6个月、12个月、24个月、36个月肿瘤复发、转移率。结果 2组患者入组前年龄、性别、体重、体质量指数(BMI)、肿瘤病理类型、肿瘤分期、手术方式、血清FT3、FT4、切除肿瘤周围组织TIPE2、STAT3表达阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者入组治疗3个月后、6个月后，观察组切除癌组织周围组织中TIPE2阳性细胞表达率高于对照组(P<0.05)，STAT3表达阳性率明显低于对照组(P<0.05)；入组3个月、6个月对照组患者甲状腺激素T3、T4均低于观察组(P<0.05)。入组6个月、12个月2组患者肿瘤复发率或(和)转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；入组24个月、36个月后，观察组肿瘤复发率或(和)转移率低于对照组(P<0.05)。结论 TSH抑制疗法对甲状腺癌手术患者术后甲状腺功能的稳定作用明显优于甲状腺激素替代疗法，并能有效抑制切除癌组织周围组织中STAT3的阳性表达率，提高TIPE2阳性细胞表达率。TSH抑制疗法对维持患者术后治疗效果，提高患者预后具有较高的临床价值。

甲状腺癌；促甲状腺激素抑制疗法；甲状腺激素替代疗法；肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白2；信号转导子和转录激活因子；预后影响

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1260～1263)

激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)和促甲状腺激素抑制疗法(thyroid stimulating hormone inhibition therapy，TSHIT)是甲状腺癌术后标准的治疗方法，差别在于控制血清TSH的范围不同，其优劣在临床一直存在争论[1]。肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白2(tumor necrosis factor inducible protein 8 like protein 2,TIPE2)是一种抗炎因子，近年来发现其在多种肿瘤组织中呈现高表达，说明其与多种肿瘤疾病的发生发展有相关性[2]。信号转导子和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT3)对基因的转录和表达具有重要的作用，与肿瘤疾病的发生、发展、预后有密切关系，是近年来对多种肿瘤疾病预后情况进行预测的指标[3]。本研究采用促甲状腺激素抑制疗法对甲状腺癌手术患者术后治疗，并与激素替代疗法进行比较，观察其对甲状腺癌手术患者术后预后情况及对STAT3、TIPE2的影响，以期为临床甲状腺癌手术患者术后治疗提供一定的参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2012年1月至2014年1月我院收治的甲状腺癌患者88例为研究对象。所有患者均行手术切除治疗，根据术后是否采用TSH抑制疗法将其分为对照组(47例)和观察组(41例)。2组患者入组前年龄、性别、体重、体质量指数(BMI)、肿瘤病理类型、肿瘤分期、手术方式、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺激素(FT4)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 纳入、排除标准[4]

纳入标准：①年龄18～60岁；②所有患者均符合《中国甲状腺疾病诊疗指南》中的甲状腺结节恶性诊断标准并按照AJCC分期标准分期；③所有患者均符合手术治疗指征并行手术治疗；④术后病理活检患者切除癌组织周围组织中TIPE2为阳性表达，STAT3为阴性表达；⑤预估生存期>12个月；⑥患者无严重心、脑、肾、肺、血液系统及精神系统疾病；⑦无低蛋白血症、入组前1个月未使用雌激素、糖皮质激素等药物治疗；⑧充分了解参加此次研究利弊，并签署知情同意书；愿意配合各项研究工作。排除标准：①不符合上述纳入标准者；②妊娠期、哺乳期女性；③未签署知情同意书者。

表1 2组患者临床基线资料比较

1.3 方法

2组患者均在充分影像学检测及病理检查的基础上，制定手术治疗方案，根据肿瘤侵犯部位、深度及范围，行甲状腺全切术或次全切除术，术中取切除组织周围组织进行取样行病理活检，确保肿瘤组织彻底切除。并采用PCR技术检查切除肿瘤周围组织的TIPE2表达、STAT3表达情况。2组患者术后分别采用综合治疗方案，稳定患者的甲状腺功能。对照组采用甲状腺激素替代疗法(采用L-甲状腺激素制剂左甲状腺素钠片治疗，初期采用50 μg/d口服治疗，清晨顿服，2周后采用100 μg/d口服治疗)，观察组采用促甲状腺激素抑制剂疗法，药物及剂量同对照组。2组在治疗过程中每个月均行TSH测定，调整左旋甲状腺素的给药量。补充组TSH控制在正常范围内(0.3～5.0 mIU/L)，抑制组TSH控制在介于正常值略高于正常值但小于甲亢的范围内(0.05～0.1 mIU/L)。

1.4 观察指标

比较2组患者入组前、入组3个月、6个月后切除癌组织周围组织中TIPE2阳性细胞表达率、STAT3表达阳性率情况，比较2组患者入组前、入组后3个月、6个月FT3、FT4，统计2组患者入组后6个月、12个月、24个月、36个月肿瘤复发、转移率并比较。

1.4.1 TIPE2阳性细胞表达率测定 手术中肿瘤组织切除后，获取切除周围组织，术后3个月、6个月采用细针穿刺获取切除部位活组织测定组织中TIPE2阳性细胞表达率。将所获取的待测组织采用S-P法对经处理染色后的组织与高倍电子显微镜下观察TIPE2阳性细胞数[细胞核或细胞质呈棕黄色和(或)棕褐色为阳性表达]并计算阳性表达率。试剂采用兔抗人TIPE2多克隆抗体。

1.4.2 STAT3表达阳性率测定 将所获取的待测组织采用S-P法测定STAT3表达阳性率，阳性细胞判定标准：细胞核或细胞质呈棕黄色和(或)棕褐色为阳性表达。方法同TIPE2阳性表达率测定。试剂采用兔抗人STAT3多克隆抗体、兔鼠共用二抗。

1.4.3 血清FT3、FT4测定 分别于患者术后1 d、术后3个月、6个月采集空腹静脉血，采用CLIA法测定血清中游离的T3、T4。采用酶标仪配套的FT3、FT4试剂盒进行测定。

1.4.4 肿瘤复发和转移判定 术后随访期内，采用监测131I全身显像、甲状腺球蛋白及影像学复查判断是否发生肿瘤复发或转移。

1.5 统计学处理

对文中所得数据采用SPSS 19.0软件处理，计量资料行t检验，计数资料行卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者入组后STAT3表达阳性水平、TIPE2阳性细胞表达水平比较

2组患者入组治疗3个月后、6个月后，观察组切除癌组织周围组织中TIPE2阳性细胞表达水平高于对照组(P<0.05)，STAT3表达阳性水平明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者入组后STAT3表达阳性率、TIPE2阳性细胞表达水平比较

2.2 2组患者甲状腺激素变化比较

入组3个月、6个月对照组患者血清FT3、FT4均低于观察组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者甲状腺激素变化比较

注：*为组内与术后1 d比较，P<0.05；#为入组后不同时间，与对照组比较，P<0.05。

2.3 2组患者预后情况比较

入组6个月、12个月2组患者肿瘤复发率或(和)转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；入组24个月、36个月后，观察组肿瘤复发率或(和)转移率低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者复发转移率情况比较/例

3 讨论

甲状腺是人体重要的内分泌器官，其分泌的甲状腺激素在对机体能量的使用速度、蛋白质制造转化、调节其它激素的敏感性中扮演重要角色。T3和T4是由碘和酪胺酸合成的激素物质。甲状腺发生病变对机体的能量转化、蛋白质新陈代谢、激素平衡等产生不利影响[5-6]。甲状腺癌是甲状腺病变中最为严重的一种。目前临床甲状腺癌中95%左右为分化型，其恶性程度较低，进展缓慢，通过手术切除可获得较好的疗效[7]。但由于甲状腺癌变后部分或全部切除甲状腺后，机体失去了甲状腺相关激素平衡的分泌和调节基础，术后甲状腺功能低下，对能量系统的控制、蛋白质的转化、内分泌平衡等产生较大的影响[8-9]。因此，甲状腺癌手术后需要进行内分泌治疗，确保机体的甲状腺激素水平保持在一定范围内，维持其正常功能[10]。目前临床对分化型甲状腺癌患者术后内分泌治疗主要有2种方案，激素替代治疗和促甲状腺激素抑制治疗。这2种方案均采用左旋甲状腺素补充甲状腺激素，但补充的程度不同。2种方案的优劣临床一直存在争论，很多学者认为补充和抑制两个过程均需要，部分学者认为补充优于抑制，对于2种方案对患者的近远期预后临床有少量文献研究[11]，但结果的一致性差，可能与预后指标的终点选取及受到其它因素的影响有关。

TIPE2是近年来研究较多的一种抗炎因子，在天然和获得性免疫系统中发挥着重要的作用。近年来国内外文献结果显示，TIPE2与多种肿瘤疾病的发生、发展关系密切[12]，在乳腺癌、胃癌等的肿瘤组织中发现其较正常组织的表达显著降低，研究者预测，TIPE2是一种潜在的抑癌基因。国外众多文献[7]显示，STAT3活化与癌基因RET/PTC关系密切。RET/PTC原癌基因编码一种跨膜的酪氨酸激酶受体RET蛋白。研究发现，肿瘤抑制因子LKBl基因可通过抑制RET/PTC而抑制STAT3的活化。本组资料采用TIPE2和STAT3指标来辅助判断甲状腺癌患者术后采用不同内分泌治疗方案对预后的影响，相对于目前采用的肿瘤复发率或者转移率更为客观[13]。

本文对甲状腺癌患者术后采用抑制法和补充法进行比较发现，2组患者入组治疗3个月后、6个月后抑制组的切除癌组织周围组织中TIPE2阳性细胞表达率高于对照组，STAT3表达阳性率明显低于对照组；入组6个月、12个月2组患者肿瘤复发率或(和)转移率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但入组24个月、36个月后，观察组肿瘤复发率或(和)转移率低于对照组(P<0.05)。这一结果说明抑制内分泌治疗方案对甲状腺癌手术患者术后预后质量能起到更好的保障，同时，这一结果和STAT3、TIPE2在切除部位组织中的表达结果是吻合的。说明促甲状腺激素抑制疗法是更适合甲状腺手术患者术后内分泌治疗的方案。

综上所述，TSH抑制疗法对甲状腺癌手术患者术后甲状腺激素水平的稳定作用明显优于甲状腺激素替代疗法，并有效抑制了切除癌组织周围组织中STAT3的阳性表达率，提高TIPE2阳性细胞表达率，TSH抑制疗法对维持患者术后治疗效果，提高患者预后具有较高的临床价值。

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(编辑：甘 艳)

Effect of Thyroid Stimulating Hormone Inhibition Therapy on the Prognosis of Thyroid Cancer and the Expression of TIPE2 and STAT3 in Pericancerous Tissues

WEI Qiaolan,LI Heling,ZHANG Bin.

Jiyuan People's Hospital,Jiyuan,454900

Objective To investigate the effect of thyroid stimulating hormone inhibition therapy(TSHIT) on the prognosis of thyroid cancer and the expression of TIPE2 and STAT3 in pericancerous tissues.Methods 86 patients with thyroid carcinoma were selected as the subjects.All patients underwent surgical resection and were divided into the control group(n=47) and the observation group(n=41) according to whether they were treated with TSHIT.The control group was treated with thyroid hormone replacement therapy,while the observation group was treated with TSHIT.Before treatment,3 and 6 months after treatment,expression of TIPE2 and STAT3 in pericancerous tissues after resection of carcinoma were compared between the 2 groups.Before entering the group,3 and 6 months after entering the group,serum FT4 and FT3 levels were compared between the 2 groups.6 months,12 months,24 months,36 months after treatment,tumor recurrence and metastasis rates of the 2 groups were compared.Results The 2 groups in age,sex,body weight,body mass index(BMI),pathological type,tumor staging,surgical method,serum FT3,FT4,TIPE2,STAT3 pericancerous tissues positive expression rates had no significant difference(P>0.05).After 3 months and 6 months of treatment,TIPE2 pericancerous tissues positive expression rate of the observation group was higher than the control group(P<0.05),the positive expression rate of STAT3 was significantly lower than the control group(P<0.05);After 3 months and 6 months of treatment,thyroid hormone T3 and T4 of the control group were lower than those of the observation group(P<0.05).After 6 months and 12 months of treatment,tumor recurrence or(and) transfer rates of the 2 groups had no statistically significant difference(P>0.05);After 24 months and 36 months of treatment,recurrence rate or(and) the transfer rates of the observation group were lower than the control group(P<0.05).Conclusion TSHIT can inhibit the stabilizing effect of ther apy on thyroid function of patients with thyroid cancer after surgery,and can effectively inhibit the expression of STAT3 in pericancerous tissues,improve the positive expression rate of TIPE2.TSHIT has a high clinical value in maintaining the postoperative treatment effect and improving the prognosis of patients.

Thyroid carcinoma;Thyroid stimulating hormone inhibition therapy(TSHIT);Thyroid hormone replacement therapy;TIPE2,STAT3;Prognosis

454900 河南省济源市人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.012

R736.1

A

1001-5930(2017)08-1260-04

2017-03-06

2017-04-25)