静注人免疫球蛋白在肾移植术后肺部感染中的疗效分析

朱伯成 葛国军 任文锂 楼柏炀 朱晓峰

静注人免疫球蛋白在肾移植术后肺部感染中的疗效分析

朱伯成 葛国军 任文锂 楼柏炀 朱晓峰

目的 探讨静注人免疫球蛋白治疗肾移植术后中重度肺部感染的疗效。方法 回顾性分析2005年10月至2015年7月中国人民解放军第一一七医院肾脏病移植中心肾移植术后中重度肺部感染的48例患者，其中男30例，女18例，平均年龄（46．0±13．6）岁。按有无使用静注人免疫球蛋白，将48例患者分为对照组和治疗组。对照组23例，予以调整免疫抑制方案和常规抗病原体治疗。治疗组25例，在对照组的治疗基础上，给予静注人免疫球蛋白20 g／d，连续3～7 d治疗。观察2组的感染控制时间、病死率、住院天数以及急性排斥发生情况等指标。结果 治疗组存活患者感染控制时间（11．78±3．30）d，对照组为（15．13±3．30）d，感染控制时间治疗组低于对照组，2组差异有统计学意义（P＝0．004）。治疗组25例存活23例，死亡2例；对照组23例存活16例，死亡7例；2组病死率比较，差异有统计学意义（P＝0．047）。治疗组存活患者住院时间（32．78±13．93）d，对照组存活患者住院时间（30．00±23．87）d，2组无显著差异。治疗组无急性排斥反应，对照组出现2例急性排斥反应。结论 静注人免疫球蛋白可以显著降低肾移植术后中重度肺部感染的病死率，并且缩短感染控制时间。

肾移植；肺部感染；人免疫球蛋白

肺部感染是肾移植术后常见的并发症，也是肾移植受者早期最主要的死亡原因。如何治疗肾移植术后的肺部感染，尤其是中重度的肺部感染，是影响肾移植受者预后，降低病死率的重要课题。静注人免疫球蛋白能在短时间内增强机体的被动免疫力，同时会调节机体自身的主动免疫，理论上可以增强机体抗感染能力，同时具有防止停用免疫抑制剂期间移植肾发生排斥反应的功效。本研究回顾性分析48例肾移植术后中重度肺部感染患者应用静注人免疫球蛋白疗效，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选择中国人民解放军第一一七医院肾脏病移植中心2005年10月至2015年7月期间收治的肾移植术后中重度肺部感染患者48例，其中男30例，女18例，平均年龄（46．0±13．6）岁。肺炎严重程度标准：①男性年龄≥70岁，女性年龄≥75岁；②尿素氮（BUN）＞7．47 mmol／L，或出现脱水；③血氧饱和度≤90%（或动脉氧分压≤60 mmHg）；④意识障碍；⑤收缩压≤90 mmHg。符合上述5项中1项或2项者诊断为中度肺炎，符合其中3项者诊断为重度肺炎［1］。排除标准：肺结核，非感染性肺间质性病变，急性心功能不全肺水肿。

二、方法

1．分组 48例患者按照有无使用静注人免疫球蛋白分为治疗组和对照组，其中治疗组25人，对照组23人。收集入选患者的病例资料，2组在性别、年龄、移植时间、血肌酐、血红蛋白、白蛋白、免疫抑制剂使用情况、抗生素和抗真菌药物使用情况等方面无统计学差异。综合影像学及病原学检查做出临床诊断：治疗组细菌感染8例，真菌感染4例，巨细胞病毒2例，卡氏肺孢子虫病2例，不明原因9例；对照组细菌感染10例，真菌感染3例，卡氏肺孢子虫病1例，不明原因9例。（表1）

2．治疗 2组均根据经验调整免疫抑制方案和抗感染治疗。对照组短期停用免疫抑制剂，仅使用甲基泼尼松龙每日20～40 mg静脉滴注，并予以更昔洛韦每日300～600 mg静滴，复方磺胺甲基异噁唑每日0．96～3．84 g口服，同时根据经验给予广谱、降阶梯抗生素治疗；临床拟诊真菌感染的患者，首选米卡芬净或卡泊芬净，也可使用伏立康唑，同时反复进行病原学检查明确病因。治疗组在对照组的基础上增加使用静注人免疫球蛋白20 g／d，连续治疗3～7 d。

3．观察指标及标准 观察2组的感染控制时间、存活率、住院天数、存活患者住院天数、机械通气情况以及急性排斥反应发生情况等指标。治疗有效后达到临床稳定，临床稳定标准需符合下列所有5项指标：①体温≤37．8℃；②心率≤100次／min；③呼吸频率≤24次／min；④收缩压≥90 mmHg；⑤氧饱和度≥90%（或者动脉氧分压≥60 mmHg，吸空气条件下）。住院天数的统计从肺部感染确诊开始［2］。

三、统计学处理

应用SPSS 18．0统计软件进行数据处理，计数资料以均数±标准差表示，计量资料的组间比较采用独立样本t检验，计数资料的组间比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗结果比较

治疗组存活23例，死亡2例，病死率8．0%；对照组存活16例，死亡7例，病死率30．4%。对照组病死率高于治疗组，2组差异有统计学意义（P＝0．047）。治疗组存活患者感染控制时间（11．78± 3．30）d，对照组存活患者感染控制时间（15．13± 3．30）d；治疗组低于对照组，2组差异有统计学意义（P＝0．004）。治疗组住院时间（34．36±15．37）d，对照组住院时间（31．43±23．81）d，2组无显著差异。治疗组存活患者住院时间（32．78±13．93）d，对照组存活患者住院时间（30．00±23．87）d，2组无显著差异。治疗组和对照组各有7例在治疗过程中使用机械通气。治疗组无急性排斥反应，对照组出现2例急性排斥反应。（表2）

表1 2组基础情况比较

二、存活患者治疗前后肾功能比较

治疗组和对照组存活患者在住院期间有继发性肾功能下降，住院后期肺部感染得到控制后肾功能均回归，均未出现继发性急性排斥反应。2组患者治疗前后肾功能无显著差异。（表3）

讨 论

肾移植术后由于长期联合使用免疫抑制剂，患者的细胞免疫及体液免疫功能均受损，特别是细胞免疫受损更严重，因而增加了各种感染的机会，尤其是肺部感染。肺部感染是肾移植术后常见的并发症和主要的死亡原因［3－4］。其中伴有氧饱和度下降，肺部有多发和弥漫性感染灶的，我们将其定义为中重度感染，这部分患者往往进展更为迅速，如果处置不当或者不及时，感染可能迅速发展、弥漫，甚至出现急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭，有非常高的病死率［5－6］。

肾移植术后肺部感染中，常见有细菌、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌等多种原因，有些是常见的病原体［7］，有些是条件致病菌或者院内感染病原体，在早期往往没有特征性的症状体征，很难在短期内明确感染原因或者找到病原体。临床上往往使用广覆盖、联合抗感染治疗。我科常规停用免疫抑制剂以期患者自身抵抗力提高，使用小剂量的甲基泼尼松龙静滴或者口服，同时使用复方磺胺甲基异恶唑、更昔洛韦、三代头孢作为常规的抗感染药物。但是一方面这些药物难以覆盖所有的病原体，另一方面患者虽然停用了免疫抑制剂，但是患者的免疫力难以在短期内恢复，同时在严重感染时，患者自身的免疫机制紊乱，甚至会出现免疫抑制现象［8］。因此，增强免疫功能是治疗成功的关健。

静注人免疫球蛋白来源于健康供血者的血清，主要成分是免疫球蛋白（IgG）。静注人免疫球蛋白可通过多种途径作用于机体，不仅可以提高体液免疫功能，还可以中和微生物毒素，封闭血液中的单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体，阻断异常免疫反应，从而减少病原体对机体的损害，提高机体抵抗力［9］。大剂量静脉滴注静注人免疫球蛋白可以在短时间内提高循环中的IgG浓度达正常人的3～6倍，极大地提高抗病毒、细菌和其他病原体感染的能力［10－12］。静注人免疫球蛋白已经使用30多年，国际上目前关于静注人免疫球蛋白的使用指南不尽相同，国内李玥［13］汇总了澳大利亚、美国、比利时、加拿大4国使用静注人免疫球蛋白指南，把肾移植术后危及生命的感染下使用静注人免疫球蛋白作为酌情－获益多的推荐级别。

表2 2组治疗结果比较

表3 存活患者治疗前后肾功能比较

本研究结果显示，肾移植术后中重度肺部感染患者，使用大剂量静注人免疫球蛋白静滴以后，能显著缩短感染控制的时间，降低病死率，与文献报道一致［9，14］。治疗组和对照组存活患者的BUN、SCr和eGFR在住院期间有不同程度升高，但肺部感染控制、病情稳定后BUN、SCr和eGFR较治疗前无明显波动。治疗组的平均住院时间长于对照组，但无统计学差异。我们分析一方面可能是因为对照组死亡患者较多，这些患者大多病情进展迅速，在较短的时间内死亡。另一方面可能是因为治疗组有部分使用机械通气的危重患者使用大剂量静注人免疫球蛋白以后，机体抵抗力逐步恢复，最终度过危险期而康复，而这部分患者由于病情危重，住院时间往往较长。

肾移植后中重度肺部感染，大多处于过度免疫抑制状态，治疗早期往往需要停用免疫抑制剂，以期自身的抵抗力尽早恢复。在机体的免疫力恢复的过程中，发生急性排斥反应的风险会明显加大，一旦出现急性排斥反应，往往会给肺部感染的治疗带来极大的难度。本研究治疗组无一例出现急性排斥，而对照组却有2例出现排斥反应。说明静注静注人免疫球蛋白并不会增加排斥的风险，反而可能会阻止了排斥反应的相关过程［15－16］。有研究发现静注静注人免疫球蛋白后机体天然自身抗体和抗独特型抗体形成复杂的免疫网络，具有免疫替代和免疫调节的双重作用，从而用于多种自身免疫性疾病的治疗。这在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗中早已得到证实［10］。

国外报道静注人免疫球蛋白的不良反应包括急性肾功能衰竭、移植肾血管血栓形成等［17］。这些不良反应发生的原因尚不清楚，但有可能是静脉注射免疫球蛋白中聚合的免疫球蛋白或各种稳定因子激活补体所致。本研究中未观察到明显的不良反应，说明静注人免疫球蛋白的使用相对安全可靠。

综上所述，本研究发现肾移植术后中重度肺部感染患者使用大剂量静注人免疫球蛋白静滴，可以显著缩短感染控制时间，显著降低病死率。

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Efficacy of intravenous human immunoglobulin in renal transplant recipients with moderate to severe pneumonia

ZHU Bo－cheng，GE Guo－jun，REN Wen－li，LOU Bo－yang，ZHU Xiao－feng．Kidney
Disease and Transplant Center，PLA No．117 Hospital，Hangzhou310013，China
Corresponding author：ZHU Xiao－feng，E－mail：zxff117＠163．com

Objective To investigate the intravenous human immunoglobulin therapy in renal transplant recipients with moderate to severe pulmonary infection．Methods From October 2005to July 2015，48 patients with moderate to severe pulmonary infection after renal transplantation in our department were analyzed．Twenty patients given daily intravenous human immunoglobulin（20 g for 3 to 7 days）were taken as the treatment group，and the rest 23 patients without given intravenous human immunoglobulin served as the control group．The basic immunosuppressant was given in both two groups．The infection control time，fatality rate，length of hospital stay，and the occurrence of acute rejection and other indicators were observed in both two groups．Results The infection control time in the treatment group was significantly shorter than in the control group［（11．78±3．30）d vs．（15．13 ±3．30）d，P＝0．004）］．Twenty－three cases survived and2 died in the treatment group，and16 cases survived and 7 died in the control group with the difference being statistically significant（P＝0．047）．There was no significant difference in the length of hospital stay between the treatment group and the control group［（32．78±13．93）d vs．（30±23．87）d］．There was no acute rejection in the treatment group，and 2 cases of acute rejection in the control group．Conclusions Intravenous human immunoglobulin can significantly reduce fatality rate of the renal transplant recipients with moderate to severe pulmonary infection and can significantly shorten the time of infection control．

Renal transplantation；Pulmonary infection；Human immunoglobulin

2016－10－14

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．008

310013 杭州，中国人民解放军第一一七医院肾脏病移植中心

朱晓峰，E－mail：zxff117＠163．com