维持性血液透析患者微炎症反应及网膜素－1与冠心病的相关性研究

朱士彦 陈剑泉 罗承志 李丹妮 符玲玲 陈昌明 甘 平

维持性血液透析患者微炎症反应及网膜素－1与冠心病的相关性研究

朱士彦 陈剑泉 罗承志 李丹妮 符玲玲 陈昌明 甘 平

目的 观察维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者微炎症反应及网膜素－1（omentin－1）水平与冠心病（coronary heart disease，CHD）的相关性，并探讨其临床意义。方法选取广东医科大学附属第三医院肾内科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，依据是否合并CHD将患者分为冠心病组（A组）和非冠心病组（B组）。检测接诊3 d内血清超敏C反应蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白细胞介素6（interleukin－6，IL－6）、omentin－1及白蛋白（albumin，Alb）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并于观察期当月、第3月、第6月用同样方法重复检测3次，取其平均值作为参考。分析相关指标的变化，探讨其与CHD的相关性。结果 A组血清hs－CRP和IL－6水平较B组升高（P＜0．05），Alb、Hb均降低（P＜0．05）。外周血SCr及BUN在MHD两组中无明显差异（P＞0．05）。A组和B组omentin－1水平分别为（12．85±6．35）、（18．58±7．68）ng／mL，A组低于B组，差异有统计学意义（P＜0．05）。单因素相关性分析发现omentin－1水平与hs－CRP和IL－6呈负相关（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），与Alb、Hb呈正相关（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），与SCr及BUN之间没有相关性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。Logistic回归分析显示hs－CRP、IL－6水平的升高、omentin－1水平的降低为CHD发生的危险因素，而Alb、Hb、SCr及BUN均与CHD的发生无相关性。结论 MHD患者hs－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能参与了CHD的发生发展过程。

维持性血液透析；微炎症；超敏C反应蛋白；白细胞介素6；网膜素－1；冠心病

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者是心血管疾病的高危人群，且心血管疾病是其死亡的主要并发症之一。循证医学研究结果显示，MHD患者病死率是一般人群的40倍，其中充血性心力衰竭风险增加50倍，心肌梗死风险增加10倍，猝死风险增加30倍［1］。MHD患者体内普遍存在着微炎症反应，是增加终末期肾病病死率的重要因素之一。超敏C反应蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白细胞介素6（interleukin－6，IL－6）等作为炎症标志物已得到医学界普遍认可。网膜素－1（omentin－1）是机体在代谢失衡状态下分泌的一种保护性脂肪因子，而MHD患者体内存在着缓慢而持久的代谢失衡状态［2］。本研究通过测定血清hs－CRP、IL－6及omentin－1水平，对MHD患者体内微炎症反应、代谢状态和冠心病（coronary heart disease，CHD）的相关性进行评价，为临床防治心血管疾病提供新的实验依据。

资料与方法

一、研究对象

选取广东医科大学附属第三医院肾内科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，诊断均符合慢性肾脏病5期的诊断标准［3］。70例MHD患者中男39例，女31例，年龄38～64岁；原发病分别为慢性肾小球肾炎40例，高血压肾损害24例，慢性间质性肾炎4例，多囊肾病2例。纳入标准：所选患者无活动性感染病变，且均采用费森尤斯4008S透析机、碳酸氢盐透析液、费森尤斯F7聚砜膜透析器，每周2～3次，每次4 h，血流量200～300 ml／min，透析液流量500 ml／min。

二、方法

1．分组 依据是否合并CHD，将患者分为冠心病组（A组）和非冠心病组（B组），CHD诊断标准以冠状动脉造影或血管内超声检查证实。A组36例，男20例，女16例，平均年龄（51．7±7．4）岁，体质量（56．5±11．6）kg，平均透析时间（56．6±12．5）个月；原发病为慢性肾小球肾炎22例，高血压肾损害11例，慢性间质性肾炎2例，多囊肾病1例。B组34例，男19例，性15例，平均年龄（50．4±7．2）岁，体质量（57．7±10．8）kg，平均透析时间（54．9± 12．8）个月；原发病为慢性肾小球肾炎18例，高血压肾损害13例，慢性间质性肾炎2例，多囊肾病1例。2组性别、年龄构成、透析病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0．05）。

2．炎症指标及相关生化检测 所有患者均在接诊3 d内抽取空腹静脉血3 ml，MHD患者在透析后隔日上机前采血，在含EDTA抗凝管中静置待血液凝固后分离血清，于冰箱中保存成批量检测hs－CRP、IL－6、白蛋白（albumin，Alb）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、尿素氮（BUN）及血肌酐（SCr）。hs－CRP采用免疫透射比浊法测定，用奥林巴斯AU640全自动生化分析仪检测；IL－6采用ELISA双抗体夹心酶标免疫法测定，操作按试剂盒上说明书步骤进行。IL－6放射免疫试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。在本院检验科全自动生化仪上常规行血常规、肝功能、肾功能等生化指标检测。并于观察期当月、第3月、第6月，用同样方法重复检测3次，取其平均值作为参考。

3．omentin－1测定 透析后隔日上机前采取静脉血5 ml放入EDTA抗凝管，摇匀，2 000 r／min离心15 min后，分离血浆装于400μl EP管，标记编号，置于室温下避光反应30 min，使用Bio－Tek公司酶标仪集中测定omentin－1水平。所用抗人omentin－1 ELISA法试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司，操作严格按照使用说明书进行，检测范围0～50 ng／ml。重复检测3次，取其平均值作为参考，检测时间点同上。

三、统计学处理

应用SPSS 17．0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示，各组间比较采用t检验，采用单因素及多因素元Logistic回归法分析各变量与冠心病的相关性，计算比值比（OR）及95%可信区间，P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、相关指标测定

和B组比较，A组血清hs－CRP和IL－6水平升高，omentin－1、Alb、Hb水平降低，有统计学差异（均P＜0．05）。2组SCr和BUN比较，无统计学差异（P＞0．05）。（表1）

二、omentin－1水平与相关指标的关系

对A组患者进行单因素相关性分析，发现omentin－1与hs－CRP、IL－6呈负相关（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），与Alb、Hb呈正相关（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），与SCr及BUN之间没有相关性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。

三、Logistic多因素回归分析

以是否存在冠心病为因变量，调整年龄、hs－CRP、IL－6、Alb、Hb、SCr及BUN等因素后，进行Logistic回归分析，结果显示hs－CRP、IL－6升高、omentin－1降低为冠心病发生的危险因素，而Alb、Hb、SCr及BUN与CHD的发生均无相关性。（表2）

讨 论

近年研究发现，MHD患者体内存在着普遍而持久的微炎症反应，这种微炎症状态并非由外源性病原微生物和体内条件致病菌易位感染或毒素入侵所致，而是由透析过程中接触的化学物质、透析器及管路的生物不相容性、透析器复用等因素共同影响。机体在各种化学物质、过敏原、糖基化终末产物等刺激作用下，体内免疫细胞如单核巨噬细胞被激活，细胞因子如白细胞介素1（IL－1）、IL－6和肿瘤坏死因子等为主的促炎症细胞因子的释放和炎症反应的标志物hs－CRP明显升高［4－5］。长期微炎症反应又可导致贫血、营养不良、血管硬化、冠心病等，即营养不良－慢性炎症－心血管疾病综合征［6］，是增加终末期肾病病死率的重要原因。目前研究证实动脉粥样硬化的本质就是一种炎症性疾病，动脉粥样硬化和营养不良反过来又加重炎症反应［7－8］。hs－CRP、IL－6作为炎症状态的敏感性指标已被广泛应用于科研与临床［9］。大量证据表明MHD患者早期死亡风险增高，其中心血管疾病尤其是CHD为其主要死亡原因。王自良等［10］研究发现，当hs－CRP水平升高时透析患者CHD发生率明显增高，死亡风险也随之增加。心血管疾病以慢性炎症过程为基础，炎症状态可引起血管内皮细胞损伤、黏附分子表达增加、脂质浸润等，最终导致心血管疾病的发生。本实验中，A组hs－CRP、IL－6水平明显高于B组，提示微炎症状态与心血管疾病有着密切的关系，这与目前国内已有的研究结果相一致［11］。本研究中Logistic回归分析也同样证实hs－CRP、IL－6对MHD患者CHD的发生具有较强的预测作用，可作为CHD发生的一种预警指标。另外A组患者白蛋白和血红蛋白的水平明显低于B组，表明炎症状态对患者的营养状态存在着不利影响。

网膜素作为一种脂肪因子，是机体在代谢失衡状态下分泌的一种保护性因子，主要有omentin－1和omentin－2两种成分，人体血浆中存在的主要是前者。omentin－1能够影响MHD患者心血管疾病与之相关的免疫炎症、代谢紊乱等复杂病理生理进程［12］。Tekce等［13］研究发现omentin－1通过促进丝氨酸／苏氨酸液酶信号通路的激活，来调节内皮细胞内的一氧化氮合成酶，从而可能对内皮功能紊乱产生潜在影响，而内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发病过程的关键步骤，其研究表明低水平的omentin－1是动脉粥样硬化的危险因素，因此omentin－1可能具有抗动脉硬化的作用。既往研究发现MHD患者合并CHD，其血浆omentin－1水平较正常人显著下降，且差异有统计学意义（P＜0．05）［14］，这与本研究结果一致。说明omentin－1水平的下降可能与CHD的发生密切有关，提示omentin－1可能是一种保护性因子。邬元平等［15］通过对血管平滑肌细胞炎症反应的研究结果发现，omentin－1是一种新的抗炎细胞因子，而且其抗炎作用至少部分是由抗氧化自由基作用所引起的。这些研究结果表明炎症与脂肪细胞因子之间可能存在着密不可分的联系。但也有研究发现omentin－1与hs－CRP、IL－6无相关性，可能其与致炎作用无关［16］。本实验在对MHD患者研究中发现，omentin－1与hs－CRP、IL－6的相关程度相对高于其他各项因素，说明omentin－1与hs－CRP、IL－6相互影响，可能参与了MHD患者体内的微炎性反应过程，最终导致心血管疾病的发生。另外，本研究Logistic回归分析结果提示omentin－1、hs－CRP和IL－6为CHD的危险因素，即随着hs－CRP、IL－6水平的升高，omentin－1水平相应降低，CHD的患病风险也逐渐提高。本研究与国内外大部分研究结果相一致，这为临床检测hs－CRP、IL－6和血浆omentin－1水平的意义提供了依据，并为进一步研究提供了新的思路。

表1 2组各参数的变化（珚x±s）

表2 Logistic多因素回归分析

综上所述，在MHD患者中，hs－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能参与了CHD的发生发展过程。

［1］ 侯爱珍，陈囿元，肖观清，等．尿毒症维持性血液透析患者的死亡原因［J］．实用医学杂志，2016，32（2）：283－285．

［2］ Kocijancic M，Vujicic B，Racki S，et al．Serum omentin－1levels as a possible risk factor of mortality in patients with diabetes on haemodialysis［J］．Diabetes Res Clin Pract，2015，110（1）：44－50．

［3］ Stevens Pe，Levin A，Kidney Disease：Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members．Evaluation and management of chronic kidney disease：synopsis of the kidney disease：improving global outcomes 2012 clinical practice guideline［J］．Ann Intern Med，2013，158（11）：825－830．

［4］ Babaei M，Dashti N，Lamei N，et al．Evaluation of plasma concentrations of homocysteine，IL－6，TNF－alpha，hs－CRP，and total antioxidant capacity in patients with end－stage renal failure［J］．Acta medica Iranica，2014，52（12）：893－894．

［5］ 缪世梅，范亚平，徐学康，等．维持性血液透析患者氧化应激、微炎症状态及其与透析时间的临床分析［J］．临床肾脏病杂志，2016，16（6）：345－349．

［6］ 袁自静，蒋美华，朱江，等．维持性血液透析患者血清铁蛋白与营养不良－炎症－动脉粥样硬化综合征及贫血的相关性研究［J］．临床肾脏病杂志，2015，15（9）：520－522．

［7］ 刘成海，吴彦民，胡厚源．炎症细胞及介质与动脉粥样硬化研究进展［J］．人民军医，2015，58（7）：835－837．

［8］ 卢浩，李梦豪，王媛媛，等．5项炎症指标对动脉粥样硬化及冠心病风险判断的价值［J］．实用医学杂志，2016，32（2）：203－206．

［9］ 鲍东来．瑞舒伐他汀钙对冠心病患者行冠状动脉造影术后肾功能的保护作用及其机制［J］．中国医院药学杂志，2014，34（3）：218－221．

［10］王自良，王明波，徐岩，等．超敏C反应蛋白和肌钙蛋白对血液透析病人生存影响［J］．青岛大学医学院学报，2015，51（2）：202－204．

［11］郑柳燕，骆九源，陈少英，等．活性维生素D3对维持性血液透析患者微炎症状态及左心室肥厚的影响研究［J］．实用心脑肺血管病杂志，2014，22（8）：114－115．

［12］宋娟，孙燕妮，杨洁，等．透析治疗的终末期肾病病人血浆网膜素水平及相关因素［J］．上海预防医学，2015，27（5）：295－297．

［13］Tekce H，Tekce BK，Aktas G，et al．Serum omentin－1levels in diabetic and nondiabetic patients with chronic kidney disease［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2014，122（8）：451－456．

［14］李萍，王东红．有氧运动对血液透析患者6分钟步行距离及血网膜素－1的影响［J］．天津医药，2016，44（8）：1014－1017．

［15］邬元平，陈白生，韦有欣，等．肾性高血压患者血浆网膜素－1水平及与颈动脉粥样硬化的关系［J］．现代中西医结合杂志，2014，23（35）：3883－3885．

［16］李浩彦，任明．血清网膜素－1相关研究进展［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（7）：722－724．

Correlation of micro－inflammatory reaction and level of omentin－1 expression with coronary heart disease in maintenance hemodialysis patients

ZHU Shi－yan，CHEN Jian－quan，LUO Cheng－zhi，LI Dan－ni，FU Ling－ling，CHEN Chang－ming，GAN Ping．
Department of Nephrology，the Third Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Foshan528318，China

Objective To investigate the correlation between the micro－inflammatory reaction and the level of omentin－1 expression with the presence of coronary heart disease（CHD）in maintenance hemodialysis（MHD）patients．Methods Methods A total of 70 patients with MHD were admitted into our research during June 2010 to November 2016．All the patients were divided into 2 groups：CHD group（group A）（n＝36）and non－CHD group（group B）（n＝34）．The plasma levels of high sensitivity c－reactive protein（hs－CRP），interleukin－6（IL－6），omentin－1 and other clinical markers were also measured during the first 3 days．After three times of measurements with the same techniques at different time points（the first month，the third month，and the sixth month），the average values were taken as a reference．We analyzed the change of the parameters and evaluated their correlation with the CHD．Results The hs－CRP and IL－6 levels were significantly higher（P＜0．05），and ALB and Hb levels were significantly lower in group A than in group B（P＜0．05）．The level of SCr and BUN had no statistically significant difference between two groups（P＞0．05）．The level of omentin－1 in the group A（12．85±6．35 ng／mL）was significantly lower than that in the group B（18．58±7．68）ng／mL（P＜0．05）．Pearson correlation analysis revealed that the level of omentin－1 was negatively correlated with hs－CRP and IL－6（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），and positively correlated with Alb and Hb（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），but not correlated with SCr and BUN（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）．Logistic regression analysis showed that the increases in hs－CRP and IL－6 or the decreases in omentin－1 were the risk factors for CHD，and the Alb，Hb，SCr and BUN had no correlation with the incidence of CHD．Conclusions The increases in hs－CRP and IL－6 or the decrease in omentin－1 may be involved in the occurrence and development of CHD．

Maintenance hemodialysis；Micro－inflammation；High sensitive C－reactive protein；Interleukin－6；Omentin－1；Coronary heart disease

2016－11－04

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．006

佛山市顺德区科技局医学类科研立项（No．2013068）

528318 佛山，广东医科大学附属第三医院肾内科（朱士彦，陈剑泉，罗承志，李丹妮，符玲玲，陈昌明）；550001 贵阳，贵阳医学院附属医院肾内科（甘平）