不同类型肝素对维持性血液透析患者骨密度的影响

王鹏鸽 胡芝芝 张丹丹 王 梦 杨 娟 朱凤鸣 裴广畅 廖文慧 姚 颖 徐 钢 曾 锐

·论著·

不同类型肝素对维持性血液透析患者骨密度的影响

王鹏鸽 胡芝芝 张丹丹 王 梦 杨 娟 朱凤鸣 裴广畅 廖文慧 姚 颖 徐 钢 曾 锐

目的 研究不同类型低分子肝素对维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者骨密度（born mineral density，BMD）的影响。方法 选择2014年10月至2015年5月在华中科技大学附属同济医院血液透析中心接受治疗且无明显出血倾向的MHD患者88例，根据透析过程中的肝素使用情况，将88例MHD患者分为低分子肝素钠组、低分子肝素钙组和普通肝素组。低分子肝素钠组中有13例使用低分子肝素钠注射液，31例使用依诺肝素钠注射液，19例使用低分子量肝素钠注射液。收集受试者的临床资料包括性别、年龄、透析时间、透析方式、内瘘位置、原发疾病、不同类型肝素使用时间、抗高血压药物使用情况、血压、血红蛋白、C反应蛋白、血钾、血磷、血钙、碱性磷酸酶、全段甲状旁腺素、透析前尿素氮、血肌酐、尿酸和血总胆固醇。用骨密度仪检测所有患者BMD，所有结果以T－Score表示。BMD采用WHO推荐的T－Score评分法：T≥－1为骨质正常；－2．5＜T＜－1为骨量减少；T≤－2．5为骨质疏松。结果 与普通肝素组比较，低分子肝素钙组血钙磷乘积明显升高（P＜0．05）；与低分子肝素钙组比较，低分子肝素钠组碱性磷酸酶明显升高（P＜0．05），BMD减低的发病率明显增加（P＜0．05）。低分子肝素钠组内，依诺肝素钠注射液组的平均BMD水平明显低于低分子量肝素钠注射液组（P＜0．05），但是低分子量肝素钠注射液组、依诺肝素钠注射液组和低分子肝素钠注射液组的骨质疏松率无明显差异。结论 使用低分子肝素钙对MHD患者的BMD影响较小，骨质疏松发生率会相对较少，对患者的生存质量较好。

维持性血液透析；低分子肝素；骨密度；骨质疏松

骨质疏松是影响维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者生活质量的主要并发症之一，临床上主要应用活性维生素D、钙磷结合剂、钙剂、拟钙剂、充分血液透析等方法改善患者的骨质代谢紊乱，但是血液透析患者骨代谢异常的发生率仍然居高不下［1－2］。有研究表明低分子肝素和普通肝素都会增加骨质疏松的发生率［3－4］，但是低分子肝素对骨质疏松的影响比普通肝素小。那么作为血液透析治疗中常用的抗凝药［5－6］，不同类型的低分子肝素对血液透析患者骨质疏松的影响如何？本研究拟通过比较不同类型的低分子肝素对MHD患者骨密度（born mineral density，BMD）的影响，探讨不同类型低分子肝素与BMD的关系。

资料与方法

一、研究对象

选择2014年10月至2015年5月在华中科技大学附属同济医院血液透析中心接受治疗且无明显出血倾向的MHD患者88例，其中男50例，女38例，平均年龄（53．2±17．6）岁。88例MHD患者原发病为慢性肾小球肾炎50例，狼疮肾炎2例，高血压肾损害10例，痛风性肾病4例，糖尿病肾脏疾病6例，原因不明16例。所有患者均使用肝素抗凝，并签署知情同意书。

二、方法

1．分组 根据所有患者透析过程中的肝素使用情况，将88例使用不同类型肝素透析患者分为低分子肝素钠组、低分子肝素钙组和普通肝素组。低分子肝素钠组63例，其中男35例，女28例，平均年龄（53．4±16．2）岁，平均透析时间（54．5±31．1）个月，肝素使用时间（32．5±15．3）个月；63例患者中有13例使用低分子肝素钠注射液，31例使用依诺肝素钠注射液，19例使用低分子量肝素钠注射液。低分子肝素钙组11例，其中男5例，女6例，平均年龄（53．1±22．9）岁，平均透析时间（26．3±11．0）个月，肝素使用时间（32．6±12．2）个月。普通肝素组14例，其中男10例，女4例，平均年龄（55．3±18．0）岁，平均透析时间（47．4±26．9）个月，肝素使用时间（32．3±15．8）个月。3组性别、年龄、平均透析时间、肝素使用时间无统计学差异（P＞0．05），具有可比性。

2．BMD检测 采用Beam－Med Ltd公司的Sunlight MiniOmni超声骨密度检测仪，监测前用标准模块进行系统校准。测定部位为非优势侧前臂桡骨中远1／3部位。准确记录受测者姓名、性别、年龄、身高、体质量并输入微机。待扫描全部结束之后，微机自动打印MHD患者桡骨远端骨密度，结果以T－Score记录。BMD采用WHO推荐的T－Score评分法：T≥－1骨质正常；－2．5＜T＜－1骨量减少；T≤－2．5骨质疏松。

3．实验室指标检测 MHD患者检测BMD时于透析前空腹取血，送同济医院检验科检测血常规、血生化和全段甲状旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）。

三、统计学分析

应用SPSS 18．0软件进行统计分析，计数资料数据以百分数表示，采用χ2检验；所有符合正态分布的计量资料数据以均数±标准差表示，采用t检验；P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、临床基本情况比较

普通肝素组、低分子肝素钠组与低分子肝素钙组的血红蛋白、血钾、血钙、血磷、C反应蛋白、血总胆固醇、iPTH、透析前尿素氮、肌酐和尿酸等临床指标无无统计学差异（P＞0．05）；低分子肝素钙组血钙磷乘积高于普通肝素组，差异有统计学意义（P＜0．05）；与低分子肝素钙组比较，低分子肝素钠组碱性磷酸酶明显升高，差异有统计学意义（P＜0．05）。（表1）

表1 3组临床指标的比较

二、各组BMD的差异

低分子肝素钠组与低分子肝素钙组相比，BMD明显降低（P＜0．05），骨质疏松发生率明显升高（P＜0．05）。低分子肝素钠组内，依诺肝素钠注射液组的平均BMD水平明显低于低分子量肝素钠注射液组（P＜0．05），但是低分子量肝素钠注射液组、依诺肝素钠注射液组和低分子肝素钠注射液3组的骨质疏松率无明显区别。（表2～3）

表2 不同类型肝素组骨密度的比较

表3 不同类型肝素组各型骨密度所占比例

讨 论

肾性骨病是指发生于慢性肾衰竭的骨代谢疾病，以血钙、血磷、iPTH、维生素D代谢异常为特征，临床表现为骨质疏松、骨骼畸形等，且易发生病理性骨折［7－8］。循证医学的证据表明，肾性骨病已经成为严重影响终末期肾病患者生活质量及生存时间的重要并发症［9］。MHD患者的骨病常常表现为骨质疏松。目前，骨质疏松主要依靠测定BMD诊断［10］，BMD测定是确诊骨量变化的“金标准”，在一般人群的有效性及对骨折的预测价值均已得到大家共识［11］。近期研究发现，BMD降低是MHD患者病死率的独立危险因素［12］，表明BMD降低和骨质疏松对患者生存质量的影响不容忽视。

骨质疏松的发生与破骨细胞破坏骨结构、溶解骨小梁、降低骨密度有关［13］。低分子肝素能影响破骨细胞的形成和活性，促进骨吸收从而影响骨形成；亦能抑制成熟破骨细胞的凋亡，导致破骨细胞数目及活性增加［14－15］。另外，低分子肝素还能通过抑制X因子而产生酶链反应，阻止成骨细胞的形成，加重骨代谢紊乱［16］。本研究发现在MHD患者中，使用低分子肝素钠患者的平均BMD水平明显低于低分子肝素钙患者，说明使用低分子肝素钠会明显加重MHD患者的BMD减低，增加骨质疏松的发生率。

Muir等［16］研究表明低分子肝素和普通肝素都可以降低骨的形成，但只有普通肝素可以通过增加破骨细胞的数目和活性，增加骨吸收。故低分子肝素造成骨量流失的作用要低于普通肝素，在骨代谢上显示了更好的安全性［17］。肝素类药物对骨代谢的作用可能涉及到了破骨细胞抑制凝集素、护骨素及硬化素等多种途径［18］。本研究对不同类型的低分子肝素进行分析，发现低分子肝素钠组平均BMD水平与低分子肝素钙组相比明显降低，该结果与Folwarczna等［19］在动物实验中观察到的结果一致，这可能与低分子肝素钙自身对骨的力学特征如骨结、断裂负载、骨骼变形等的影响较小有关。另外，其钙制剂对骨钙的补充也可能影响了钙代谢，增加了钙沉积。因此，低分子肝素钙制剂对MHD患者骨代谢的负性影响相对较弱。

本研究发现在3种不同类型的低分子肝素钠中，依诺肝素钠注射液组的平均BMD水平明显低于低分子量肝素钠注射液组（P＜0．05），这与Folwarczna等［20］在大鼠体外实验中观察到依诺肝素钠的骨毒性明显高于其他低分子肝素钠的结果一致。但是，本研究低分子量肝素钠注射液组、依诺肝素钠注射液组和低分子肝素钠注射液组的骨质疏松率无明显区别。其中低分子量肝素钠注射液组骨质疏松百分率为21．1%，低分子肝素钠注射液组骨质疏松百分率为30．8%，依诺肝素钠注射液组骨质疏松百分率为48．4%。可能是由于本研究中纳入的样本量差异较大，进行χ2检验时可能存在误差，扩大样本量之后进行χ2检验可能有统计学意义。这也是本研究的不足之处。

综上所述，在MHD患者中，使用低分子肝素钙对患者的BMD影响较小，骨质疏松发生率会相对较少，对患者的生存质量较好。

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Impact of different types of heparin on osteoporosis in maintenance hemodialysis patients

WANG Pengge，HU Zhi－zhi，ZHANG Dan－dan，WANG Meng，YANG Juan，ZHU Feng－ming，PEI Guangchang，LIAO Wen－hui，YAO Ying，XU Gang，ZENG Rui．
Department of Nephrology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Corresponding author：LIAO Wen－hui，E－mail：liaowh126＠126．com

Objective To evaluate the relationship between different types of heparin and osteoporosis in maintenance hemodialysis（MHD）patients．Methods Eighty－eight patients subject to MHD without obvious bleeding tendency in the Hematodialysis Center of Tongji Hospital of Huazhong University of Science ＆Technology from Oct．2014 to May 2015 were selected and divided into the lowmolecular－weight heparin（LMWH）sodium group，the LMWH calcium group and the unfrationated heparin（UFH）group according to the uses of heparin during the dialysis processes．Thirteen patients in the low－molecular－weight heparin sodium group were given fluxum，31 given clexane，and 19 given LMWH．The clinical data including age，gender，time and method of MHD，fistula position，primary disease，the drug use，blood pressure，hemoglobin，C－reactive protein，serum potassium，serum calcium and phosphorus，alkaline phosphatase，parathyroid hormone，urea nitrogen，creatinine，uric acidand blood total cholesterol were analyzed．In addition，the bone mineral density（BMD）was detected by Bone Mineral Densitometer．Results The Ca＊P in LMWH group increased significantly compared to the UFH group．BMD and ALP in LMWH sodium group showed a higher rate of decrease than in the LMWH calcium group．The mean BMD level in the enoxaparin sodium group was significantly lower than in the Jipailin group．Conclusions Among the MHD patients，the use of LMWH had small effect on the BMD of patients，the occurrence rate of osteoporosis was relatively low，and the quality of life of patients was relatively good．

Maintenance hemodialysis；Low molecular weight heparin；Born mineral density；Osteoporosis

2016－12－13

2017－03－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．002

国家自然科学基金资助（No．81270771）

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科（王鹏鸽，胡芝芝，张丹丹，王梦，杨娟，朱凤鸣，裴广畅，姚颖，徐钢，曾锐），老年科（廖文慧）

廖文慧，E－mail：liaowh126＠126．com