他克莫司联合激素治疗IgA肾病的Meta分析

刘会彬 吴韩 王小琴

·论著·

他克莫司联合激素治疗IgA肾病的Meta分析

刘会彬 吴韩 王小琴

目的系统评价他克莫司（FK506）联合激素治疗IgA肾病的有效性及安全性。方法计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、MEDLINE、PubMed、Te Cochrane Library和SCI，检索时限均为从建库至2017年3月，并手工检索国内相关专业杂志及会议资料，查找他克莫司联合激素治疗IgA肾病的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。按照Cochrane系统评价方法，由两名评价者根据纳入与排除标准独立选择文献、提取资料、评价纳入研究质量并交叉核对后，采用RevMan5．3软件进行Meta分析。对二次变量资料采用比值比（OR）为效应量，连续变量资料采用均数差（MD）为效应量。结果最终纳入9个RCT，均为国内研究。有8个RCT为他克莫司联合激素组与激素组比较，1个RCT为他克莫司联合激素组与他克莫司组比较。Meta分析结果显示：①与激素组比较，纳入研究时患者为轻中度肾功能损伤的他克莫司联合激素组血肌酐更高［MD＝1．00，95%CI（0．36，1．65），P＝0．002］；纳入研究时患者血肌酐＜221μmol／L的他克莫司联合激素组与激素组比较，治疗后血肌酐差异无统计学意义［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］。②与激素组比较，他克莫司联合激素组在总有效率［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］、完全缓解率［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］、24 h尿蛋白定量［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］、肾小球滤过率［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］、不良反应发生率［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］等方面无明显差异。结论他克莫司联合激素治疗IgA肾病与单纯使用激素比较疗效和安全性无明显差异，且可能使表现为轻中度肾功能损伤的IgA肾病患者血肌酐更高。期待高质量、大样本的多中心临床试验进一步论证。

他克莫司；激素；IgA肾病；Meta分析；随机对照试验

IgA肾病是原发性肾小球疾病的一种，其病理特征为以IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈颗粒状或团块状弥漫沉积。在我国有文献报道，IgA肾病的发病率居原发性肾小球疾病首位，约占总数的10．8%，为导致终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）的常见病因［1］。本病的发病机制尚不完全明确，可能与免疫反应、遗传、感染、炎症介质、凝血机制异常等因素有关［2］；国内外尚无特异的有效治疗方案，主要给予血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等［3］。

他克莫司（FK506）为钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制白细胞介素2（interleukin 2，IL－2）的释放达到全面抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用［4］。已有研究证实其治疗肾病综合征尤其是难治性肾病综合征有效［5］。近年来，应用他克莫司联合激素治疗IgA肾病的报道日渐增多，但此方案与单纯激素治疗相比能否真正使IgA肾病患者受益仍有争议。本研究收集所有他克莫司联合激素治疗IgA肾病随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），采用系统评价的方法客观评价他克莫司联合激素治疗IgA肾病的有效性及安全性，以期为其临床应用提供一定帮助。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1．研究类型 RCT，无论是否采用盲法或分配隐藏，语种限定为中文和英文。

2．研究对象 经肾活检明确诊断为原发性IgA肾病的患者，性别、年龄、种族、国籍等不限。

3．排除标准 ①继发性IgA肾病，如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙型病毒性肝炎、银屑病、干燥综合征等所致的IgA肾病；②近1个月内使用过免疫抑制治疗；③伴有严重并发症、其他重大肾脏疾病、孕妇及哺乳期女性；④非随机对照试验、重复发表或数据无法提取的文献。

4．干预措施 2组均采取常规基础治疗，包括降压、利尿、纠正水电解质紊乱、控制并发症等对症治疗。观察组给予他克莫司联合激素治疗；对照组给予其他药物；观察时间大于6个月。

5．结局指标 主要结局指标为完全缓解率和有效缓解率，其中完全缓解定义为24 h尿蛋白＜0．3～0．5 g，且血肌酐不超过治疗前的2倍；有效缓解定义为尿蛋白较治疗前减少50%以上，且血肌酐不超过治疗前的2倍。次要结局指标为24 h尿蛋白定量、血肌酐、不良反应发生率等。

二、文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、MEDLINE、PubMed、Te Cochrane Library和SCI数据库，纳入他克莫司联合激素治疗IgA肾病的RCT，检索时限均为从建库至2017年3月，并手工检索国内相关专业杂志及会议资料。中文检索词包括IgA肾病、他克莫司、FK506、普乐可复、激素等；英文检索检索词包括IgA nephropathy、Tacrolimus、FK506、calcineurin inhibitor、corticosteroids等，以CNKI和PubMed为例，其具体检索策略见图1。

图1 CNKI和PubMed检索策略

三、数据提取

由两位研究者独立进行资料提取并交叉核对，如遇分歧讨论解决。资料提取内容包括：研究题目、作者、发表时间及发表杂志等基本资料；研究方法、样本量、随访时间、治疗后有效率及完全缓解率、24 h尿蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率、不良反应发生率等。

四、质量评价

按照Cochrane手册5．1．0［6］的质量评价标准评价纳入研究质量，包括随机方法是否正确、是否采用盲法、是否分配隐藏、有无退出（失访）、基线是否一致及是否采用意向治疗等分析。

五、统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5．3统计软件进行Meta分析。首先分析各纳入研究结果间的异质性，采用χ2检验，检验水准为α＝0．1，I2＝50%。若P≥0．10且I2≤50%，提示各研究结果间统计学异质性较好，采用固定效应模型进行分析；若P＜0．1和（或）I2＞50%，则提示各研究结果间统计学异质性较大，需分析异质性来源，采用亚组分析或敏感性分析等进行处理，若不能找到明显的异质性来源，则采用随机效应模型进行分析。二次变量资料采用比值比（OR）为效应量，连续变量资料采用均数差（MD）为效应量。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果

初步检索出文献282篇，通过阅读文题及摘要，排除综述、重复发表及与研究内容无关文献268篇，进一步阅读全文排除非随机对照及无法提取数据文献后，最终纳入9个RCT［7－16］。（图2）

图2 文献筛选流程及结果

二、纳入研究文献的一般情况及方法学质量分析

纳入的9个RCT［7－16］（共466例患者）均为国内研究；其中有8个RCT［7－10，12－15］（共398例患者）为他克莫司联合激素组与激素组比较，1个RCT［11］（共68例患者）为他克莫司联合激素组与他克莫司组比较。9个RCT［7－16］均未使用双盲法，仅对结果测量者实施盲法，均不清楚是否实施分配隐藏、选择性报告结果及是否有其他偏倚来源。只有3个RCT［9－10，14］明确交代运用的随机方法（随机数字表法），其余RCT［7－8，11－13，15］仅提及“随机”。有1个RCT［11］的数据不完整，其余RCT［7－10，12－15］均报道了完整的结果数据。（表1、2）

三、Meta分析结果

1．总有效率 有8个RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组的总有效率；各研究结果间有统计学异质性（P＝0．07，I2＝49%）；没有找到明显的异质性来源，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，2组总有效率差异无统计学意义［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］，见图3。

2．完全缓解率 有8个RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组的完全缓解率；各研究结果间有统计学异质性（P＝0．005，I2＝66%），未找到明显的异质性来源，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，2组完全缓解率比较，差异无统计学意义［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］。（图4）

表1 纳入研究文献的一般情况

表2 方法学质量分析

3．24 h尿蛋白定量 有6个RCT［7－10，13－14］（共314例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组治疗后24 h尿蛋白定量；各研究结果间有统计学异质性（P＜0．01，I2＝94%），未找到明显的异质性来源，故采用随机效应模型进行分析。结果显示，2组治疗后24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］。（图5）

4．血肌酐 以纳入研究患者治疗前的血肌酐水平进行分组。第1组（纳入研究时患者轻中度肾功能损伤）的3个RCT［9，13－14］（共154例患者）比较了他克莫司联合激素组与激素组治疗后血肌酐水平；各研究结果间无明显统计学异质性（P＝0．87，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，他克莫司联合激素组治疗后血肌酐水平高于激素组［MD＝1．00，95%CI（0．36，1．65），P＝0．002］，见图6。第2组（纳入研究时患者血肌酐＜221μmol／L）的4个RCT［7－8，10，15］（共204例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组治疗后血肌酐水平；各研究结果间统计学异质性较好（P＝0．16，I2＝42%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，2组治疗后血肌酐差异无统计学意义［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］，见图7。

5．肾小球滤过率 2个RCT［9，13］（共64例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组治疗后肾小球滤过率；各研究结果间无明显统计学异质性（P＝0．17，I2＝48%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，2组治疗后肾小球滤过率比较差异无统计学意义［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］。（图8）

6．不良反应 8个RCT［7－10，12－15］（共398例患者）比较他克莫司联合激素组与激素组的不良反应发生率；各研究结果间无统计学异质性（P＝0．91，I2＝0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］（图9）。他克莫司联合激素治疗的不良反应主要为糖耐量异常、血糖升高及肝功能损害，其他有肾功能恶化、胃肠道反应、精神症状等。

图3 他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病总有效率的Meta分析

图4 他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病完全缓解率的Meta分析

图5 他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病后24 h尿蛋白定量的Meta分析

图6 （第1组）他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病后血肌酐水平的Meta分析

图7 （第2组）他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病后血肌酐水平的Meta分析

图8 他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病后肾小球滤过率的Meta分析

图9 他克莫司联合激素组与激素组治疗IgA肾病不良反应发生率的Meta分析

讨 论

IgA肾病为导致ESRD的常见病因之一，其发病机制不明，多种因素参与其中，使得IgA肾病的治疗存在争议，目前尚无特异的有效治疗方案。他克莫司作为一种钙调磷酸酶抑制剂，具有较强的免疫抑制作用。一项Meta分析显示钙调磷酸酶抑制剂能降低IgA肾病的尿蛋白水平，对肾脏具有一定保护作用，肯定钙调磷酸酶抑制剂治疗IgA肾病的疗效，但可能使不良反应的风险增加［16］。近年来不断有文献报道使用他克莫司联合激素能使IgA肾病患者病情在短时间内得到一定缓解，且患者耐受性良好，具有一定的疗效和安全性。如Zhang等［17］使用他克莫司联合泼尼松治疗经过足量血管紧张素转化酶抑制剂／血管紧张素受体阻滞剂、糖皮质激素及环磷酰胺、霉酚酸脂等免疫抑制剂治疗失败的难治性IgA肾病患者14例，9例患者获得完全或部分缓解，其中7例患者在1个月内达到缓解；表明他克莫司可能对难治性IgA肾病有效且使病情在短时间获得缓解。Wan等［18］使用FK506联合小剂量糖皮质激素治疗28例难治性IgA肾病12个月，这些患者的尿蛋白定量及肾功能等指标均较前改善且不良反应较少发生，表明了他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗难治性IgA肾病的有效性及安全性。但该治疗方案缺乏足够的循证医学证据支持，存在一定争议。本研究收集了相关文献进行Meta分析，以评估他克莫司联合激素治疗IgA肾病的有效性及安全性。

Meta分析结果显示他克莫司联合激素治疗IgA肾病与单纯使用激素比较在总有效率、完全缓解率、降低24 h尿蛋白定量、血肌酐、肾小球滤过率、不良反应发生率等方面差异无统计学意义，可能使表现为轻中度肾功能损伤的IgA肾病患者血肌酐更高，推测可能与研究者分组时将病情更严重患者分在观察组有关；虽然有1篇文献［11］表明与单纯使用他克莫司比较，他克莫司联合激素治疗IgA肾病总有效率更高，不良反应发生率更低，但因证据有限，该结论有待进一步证实。尽管本Meta分析肯定了他克莫司联合激素治疗IgA肾病的疗效和安全性，但此次研究仍有不足之处：①本Meta分析纳入RCT中只有3篇［9－10，14］明确交代运用的随机方法，9篇RCT［7－15］均未使用双盲法，因此不能排除文献在进行干预试验中发生的实施偏倚。②他克莫司联合激素治疗IgA肾病相关RCT不多，多数为小样本、单中心研究；且部分研究数据无法完整提取，RCT的质量普遍较低，以上均可能影响本研究Meta分析结果解释的可靠性。③另外，IgA肾病的疗效与其病情程度、病理类型等密切相关，各研究虽提供患者的病情基本特征，但各研究治疗时药物剂量不一致，疗程不一，对此未能进一步进行分层分析。

综上所述，他克莫司联合激素治疗IgA肾病的疗效和安全性是肯定的，其研究仍处于早期摸索阶段，期待高质量、大样本的多中心临床试验来进一步研究。

［1］Zhan L，Wang F，Wang L，et al．Prevalence of chronic kidney in china：a cross－sectional survey［J］．Lancet，2012，379（9818）：815－822．

［2］Mestecky J，Raska M，Julian BA，et al．IgA nephropathy：Molecular mechanisms of the disease［J］．Annu Rev Pathol，2013，8（24）：217－240．

［3］Wang WM，Chen N．Treatment of progressive IgA nephropathy：an update［J］．Contrib Nephrol，2013，181（8）：75－83．

［4］Aomatsu T，Imaeda H，Takahashi K，et al．Tacrolimus（FK506）suppresses TNF－α－induced CCL2（MCP－1）and CXCL10（IP－10）expression via the inhibition of p38 MAP kinase activation in human colonic myofbroblasts［J］．Int J Mol Med，2012，30（5）：1152－1158．

［5］Chen W，Liu Q，Liao Y，et al．Outcomes of tacrolimus therapy in adults withrefractory membranous nephrotic syndrome：a prospective，multicenter clinical trial［J］．Am J Med Sci，2013， 345（2）：81－87．

［6］Higgins JPT，Green S．Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5．1．0［updated March 2011］．The Cochrane Collaboration，2011．Available at：http：／／www．cochrane．org／handbook．

［7］宋艳艳．他克莫司联合小剂量激素治疗IgA肾病的临床观察［D］．长春：吉林大学，2010．17－31．

［8］张俊贤，钱建忠．他可莫司联合小剂量激素治疗IgA肾病效果观察［J］．江苏大学学报：医学版，2013，23（3）：263－267．

［9］沈平雁，贾晓媛，王朝晖，等．他克莫司治疗原发性IgA肾病伴轻中度肾功能损伤的随机对照临床研究［J］．中华肾脏病杂志，2014，30（12）：885－890．

［10］吴广宇，陈学波，蒋晓立．他克莫司联合小剂量泼尼松龙治疗IgA肾病的临床研究［J］．中国基层医药，2015，22（23）：3619－3622．

［11］余彬．他克莫司联合小剂量激素治疗IgA肾病临床疗效观察［J］．医药与保健，2015，23（2）：63－64．

［12］洪敏，张德伟，梅煜明，等．他克莫司联合小剂量激素治疗北方IgA肾病临床研究［J］．临床军医杂志，2016，44（3）：253－258．

［13］甘晓辉，王松．他克莫司联合激素治疗原发性IgA肾病伴轻中度肾功能损伤的效果及安全性［J］．社区医学杂志，2016，14（20）：31－32．

［14］包红梅，郭文岗，任稹，等．他克莫司联合激素治疗原发性IgA肾病伴轻中度肾功能损伤的疗效观察［J］．医学综述，2016，22（14）：2884－2887．

［15］孙启昌，赵洪雯，李丽娜，等．小剂量他克莫司联合糖皮质激素对中等量蛋白尿IgA肾病的临床疗效回顾［J］．第三军医大学学报，2017，39（5）：481－486．

［16］Song YH，Cai GY，Xiao YF，et al．Efficacy and safety of calcineurin inhibitor treatment for IgA nephropathy：a meta－analysis［J］．BMC Nephrol，2017，18（1）：16－20．

［17］Zhang Q，Shi SF，Zhu L，et al．Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropathy［J］．Am J Nephrol，2012，35（4）：312－320．

［18］Wan QJ，Hu AF，He YC，et al．Tacrolimus combined with low－dose corticosteroids is an effective and safe therapeutic option for refractory IgA nephropathy［J］．Experimental and Therapeutic Medicine，2016，12（3）：1934－1938．

Meta－analysis of tacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy

LIU Hui－bin＊，WU Han，WANG Xiao－qin．＊2015－Grade Master’s Student of Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China

WANG Xiao－qin，E－mail：wangxiao773＠hotmail．com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tacrolimus（FK506）combined with hormone therapy for IgA nephropathy．MethodsCNKI，CBM，MEDLINE，PubMed，Te Cochrane Library and SCI were searched from the reception to March 2017，and the relevant domestic professional magazines and conference information were manually searched．Randomized controlled trials（RCTs）about the tacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy were chosen．By the Cochrane system evaluation method，two reviewers independently selected the literatures according to the inclusion and exclusion criteria．The data were extracted，the quality of the study evaluated，and RevMan 5．3 software was used for meta－analysis．The odds ratio（OR）was used as the effect of the secondary variable data，and the mean difference（MD）as the effect variable．ResultsEventually9 RCTs were eligible．Eight RCTs compared with the hormone group and the tacrolimus combined with the hormone group andone RCT compared the tacrolimus group and the tacrolimus group．Meta－analysis showed that：（1）The serum creatinine level in the tacrolimus combined withhormone group withmild to moderate renal impairment was significantly higher than in hormone group［MD＝1．00，95% CI（0．36，1．65），P＝0．002］．There was no significant difference in serum creatinine between patients with creatinine＜221μmol／L tacrolimus combined with hormone［MD＝－0．77，95%CI（－6．47，4．93），P＝0．79］There was no significant difference in serum creatinine between tacrolimus combined with hormone group and hormone group when the patient＇s serum creatinine＜221μmol／L inthestudy．（2）There was no significant difference between the hormone group and tacrolimus combined with hormone group in the total effective rate［OR＝1．68，95%CI（0．60，4．71），P＝0．32］，complete remission rate［OR＝1．99，95%CI（0．91，4．35），P＝0．09］，24 h urinary protein quantification［MD＝－0．09，95%CI（－0．52，0．34），P＝0．68］，glomerular filtration rate［MD＝－2．44，95%CI（－8．18，3．30），P＝0．40］，and the incidence of adverse reactions［OR＝0．94，95%CI（0．59，1．49），P＝0．80］．ConclusionsTacrolimus combined with hormone therapy for IgA nephropathy has no significant difference in efficacy and safety as compared with hormone alone，and may result in higher serum creatinine in patients with IgA nephropathy with mild to moderate renal impairment．We expect high－quality，and large－scale multi－center clinical trials to further demonstrate．

Tacrolimus；Hormone；IgA nephropathy；Meta－analysis；Randomized controlled trials

2017－05－16

2017－06－02）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．002

国家中医临床研究基地业务建设科研专项（No．JDZX2015194）

430061 武汉，湖北中医药大学15级硕士研究生（刘会彬，吴韩）；430061 武汉，湖北省中医院肾内科（王小琴）

王小琴，E－mail：wangxiao773＠hotmail．com