非甲状腺疾病综合征机械通气患者血浆基线促甲状腺激素水平对预后的预测价值

刘平++++++臧学峰++++++甄洁++++++朱曦++++++陈炜

[摘要] 目的 分析住院期間非甲状腺疾病综合征（NTIS）机械通气患者血浆基线促甲状腺激素（TSH）水平对预后的预测价值。 方法 连续入选2015年1月～2016年8月在北京世纪坛医院ICU住院期间行气管插管机械通气且既往无甲状腺疾病患者共188例，根据甲状腺功能分为合并NTIS组156例和不合并NTIS组32例，总结NTIS的发病率及临床特点。其中又将合并NTIS的156例患者，根据T3、T4水平分为低T3综合征和低T4综合征两个亚组，根据TSH水平分为<0.27 mIU/L、0.27～<2.50 mIU/L、2.50～<4.50 mIU/L三个亚组，对比各组临床资料及预后。 结果 NTIS的发病率为83%。合并NTIS组的PCT、CRP高于不合并NTIS组，ALB及Ca2+低于不合并NTIS组（P < 0.05）。低T4综合征组ALB、Ca2+及Hb均较低T3综合征组低（P < 0.05）。TSH 2.50～<4.50 mIU/L组T3水平最低，TSH 0.27～<2.50 mIU/L组患者机械通气时间最短（P < 0.05）。COX生存分析提示，TSH 2.50～<4.50 mIU/L是14 d预后良好的独立预测因素（P < 0.05），不同水平TSH组30 d预后比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 对于合并NTIS的机械通气患者，TSH 2.50～<4.50 mIU/L是14 d预后良好的独立预测因素。

[关键词] 机械通气；非甲状腺疾病综合征；促甲状腺激素；预后

[中图分类号] R581 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0068-05

[Abstract] Objective To analyze predictive value of plasma baseline thyrotropin levels in nonthyroid illness syndrome （NTIS） patients with mechanical ventilation during hospitalization. Methods From January 2015 to August 2016， 188 patients received incubation and had no history of thyroid illness in ICU of Beijing Shijitan Hospital were continuously enrolled. All patients were divided into NTIS group of 156 cases and without NTIS group of 32 cases according to thyroid function. The morbidity and clinical characters of NTIS patients were summarized. 156 patients with NTIS were divided into two subgroups of low T3 syndrome and low T4 syndrome according to T3 and T4 levels. 156 patients with NTIS were divided into three subgroups of <0.27 mIU/L， 0.27-<2.50 mIU/L， 2.50-<4.50 mIU/L according to TSH level. Clinical data and prognosis of each group were compared. Results The morbidity of NTIS was 83%. The levels of PCT and CRP in NTIS group were higher than those in without NTIS group， while the levels of ALB and Ca2+ were lower than those in without NTIS group （P < 0.05）. The levels of ALB， Ca2+ and Hb in low T4 syndrome group were lower than those in low T3 syndrome group （P < 0.05）. TSH 2.50-<4.50 mIU/L group had the lowest T3 level， TSH 0.27-<2.50 mIU/L group had the shortest mechanical ventilation time （P < 0.05）. COX survival analysis showed that TSH 2.50-<4.50 mIU/L was an independent predictor of good prognosis for 14 days （P < 0.05）. There was no significant difference in prognosis between different levels of TSH group （P > 0.05）. Conclusion For patients with mechanical ventilation with NTIS， TSH 2.50-<4.50 mIU/L is an independent predictor of good prognosis for 14 days.

[Key words] Mechanical ventilation； Nonthyroid illness syndrome； Thyroid stimulating hormone； Prognosis

甲状腺激素是人体重要的应激激素。机体在严重疾病状态下，常常出现甲状腺激素水平异常，表现为三碘甲状腺原氨酸（T3）降低，伴或不伴甲状腺素（T4）、促甲状腺激素（TSH）降低，而甲状腺无病理病变，被称为非甲状腺疾病综合征（NTIS）[1]。NTIS分为低T3和低T4综合征。患者通常无甲状腺功能减退的表现。有学者认为它可能反映了疾病的严重程度。既往研究提示，低T3综合征是社区获得性肺炎30 d预后不佳的独立预测因子，提示死亡或入ICU风险增加[2]。低T3综合征提示老年患者短期预后不佳[3-4]。对于机械通气的患者，合并NTIS的患者与非NTIS患者相比，机械通气时间延长，预后不良[5]。本研究回顾性总结北京世纪坛医院ICU合并NTIS的机械通气患者的临床资料，分析影响其预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2016年8月在首都医科大学附属北京世纪坛医院ICU住院期间行气管插管机械通气的患者共188例，其中男122例，占64.9%，女66例，占35.1%；年龄43～99岁，中位年龄83岁。本次研究均经家属知情同意，且通过医院伦理委员会批准。

纳入标准：行气管插管后立即转入ICU或入院时立即行气管插管、机械通气的患者，且呼吸机通气时间>1 d。

排除标准：已知患有甲状腺疾病患者、近期服用甲状腺素或雌激素替代患者。

1.2 临床指标

基线甲状腺激素水平（入院时的T3、T4、TSH水平，正常值：T3 80～200 ng/dL，T4 5.1～14.1 μg/dL，TSH 0.27～4.2 μIU/mL，罗氏电化学发光分析仪）；入院24 h内指标，包括脑钠肽前体（pro-BNP，正常值：0～300 pg/mL，罗氏电化学发光分析仪）、降钙素原（PCT，正常值：0～0.5 ng/mL，罗氏电化学发光分析仪）、C反应蛋白（CRP，正常值：0～5 mg/L，Beckman AU5800分析仪）、白蛋白（ALB，正常值：40.0～55.0 g/L）及钙离子（Ca2+，正常值：2.10～2.75 mmol/L，西门子全自动生化分析仪）、血红蛋白（Hb，正常值：120～160 g/L，mindary BC5390分析儀）；机械通气时间；14 d预后及30 d预后（预后不佳定义为患者死亡）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析和处理，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，采用非参数检验（两样本采用Mann-Whitney U检验，多样本采用中位数检验）；计数资料采用χ2检验；采用COX比例风险回归模型对预后的影响因素进行单因素和多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 合并NTI组与不合并NTIS组患者临床资料比较

将入组的188例患者根据甲状腺功能分为合并NTIS组（T3<80 ng/dL且TSH<4.50 mIU/L）及不合并NTIS组[1]。合并NTIS组患者156例，占83%；不合并NTIS组患者32例，占17%。与不合并NTIS组比较，合并NTIS组PCT、CRP更高，ALB及Ca2+更低（P < 0.05）；两组14 d及30 d预后比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 低T3综合征组和低T4综合征组患者临床资料比较

将合并NTIS的156例患者进行亚组分析。根据T3、T4水平分为低T3综合征（T3<80 ng/dL而T4为5.1～ <14.1 μg/dL）及低T4综合征（T4<5.1 μg/dL）两个亚组[1]。低T3综合征患者97例，占62.2%，低T4综合征患者59例，占37.8%。与低T3综合征患者相比，低T4综合征患者ALB、Ca2+及Hb更低（P < 0.05），两组患者14 d及30 d预后差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 不同水平TSH组患者临床资料比较

将合并NTIS的156例患者根据TSH水平分为 <0.27 mIU/L、0.27～<2.50 mIU/L、2.50～<4.50 mIU/L三组，三组患者例数分别为25例（16.0%）、110例（70.5%）、21例（13.5%）。三组T3水平及机械通气时间比较差异有统计学意义（P < 0.05），2.50～<4.50 mIU/L组T3水平最低，0.27～<2.50 mIU/L组患者机械通气时间最短。见表3。

2.4 14 d及30 d预后的单因素及多因素COX回归分析

在合并NTIS的156例患者中，对14 d预后的影响因素进行单因素COX回归分析，提示TSH不同分组对预后的影响差异有统计学意义（χ2=7.328，P=0.026），单因素及多因素COX回归分析提示， TSH 2.50～<4.50 mIU/L组风险比（HR）<1，是预后良好的独立危险因素（表4）。生存曲线（图1）提示，TSH 2.50～<4.50 mIU/L组患者14 d生存率最高。对30 d预后的影响因素进行单因素COX回归分析显示，TSH不同分组之间差异无统计学意义（χ2=5.213，P=0.074）。

3 讨论

NTIS是机体在严重疾病状态下出现的甲状腺激素水平的异常，根据甲状腺激素水平的特点分为低T3综合征和低T4综合征。NTIS发生的机制目前尚不明确，可能的假说如下[6-7]：缺氧、应激状态下，儿茶酚胺及糖皮质激素释放，对下丘脑-垂体-甲状腺轴具有负反馈抑制作用；炎症介质白细胞介素-6（IL-6）等多种因素抑制了甲状腺的功能；缺氧、应激导致组织利用T3增加。本研究中，ICU住院期间行机械通气患者，基线甲状腺功能即表现为NTIS者已达83%，发生率较高，本研究中，合并NTIS患者的PCT、CRP更高，ALB及Ca2+更低，提示全身炎性反应更重，营养状态更差，这与既往的研究结果一致[8-10]。但是，机械通气时间、14 d及30 d预后与不合并NTIS的患者差异无统计学意义。有研究提示，在住院期间动态监测甲状腺功能，合并NTIS患者机械通气时间延长，预后不佳[11]。这说明，住院早期的甲状腺激素水平可能是机体调动应激初始状态的反映，而动态监测甲状腺激素水平对预后也许更有提示意义。Greet的研究亦提示NTIS是机体对疾病状态快速且有利的反应，但随着疾病迁延，NTIS对机体的影响可能展现出不同的面目[12]。

T3是由T4通过5′-脱碘酶的作用转化而成。以往研究提示，低T4综合征多发生于相对危重的患者[13]。本研究发现，出现低T4综合征的患者营养状态更差，但炎症指标与低T3综合征患者差异无统计学意义，提示营养状态不良在低T4综合征的发生中可能起到更为重要的作用。

TSH是垂体分泌并对促进甲状腺激素分泌的激素，目前已证实，除甲状腺外，TSH在甲状腺外的多个器官组织如心脏、胸腺、脂肪组织、骨组织等均有表达，TSH参与体内的体液免疫及多个器官疾病的病理生理过程。本研究结果提示，TSH水平受T3水平影响较大，T3水平降低，TSH水平升高，这与Iglesias等[14]的研究一致。Ceresini等[15]亦发现，老年患者TSH在正常范围低限提示9年全因死亡率增加，而张璇等[16]的研究提示，TSH升高是慢性心力衰竭患者长期预后不良的独立预测因子。在本研究中，不同TSH组的年龄组成、炎症程度及营养状态间差异无统计学意义。TSH在0.27～<2.50 mIU/L之间虽然平均机械通气时间缩短，但是部分患者结束机械通气的原因是发生了患者死亡的不良预后，因此，结合COX生存分析，TSH在2.50～<4.50 mIU/L之间是14 d预后良好的独立预测因素。推测可能的原因是在TSH水平较高时，提示下丘脑、垂体功能被充分调动，同时可以激活皮质醇、胰岛素等体内相关激素的释放，连续激活体内炎症应激和体液免疫[12]。但是，不同TSH组30 d预后并无差异，提示这些反应可能仅在早期对预后产生有利的影响，这与Greet等的研究结果相似[12]。

NTIS的治疗存在争议。有学者认为，大部分NTIS患者不宜激素替代治疗[1，17]。但Liu等[18]的研究提示，激素替代治疗可以改善肾病综合征患者的NTIS。Yang等[19]的研究提示，抗氧化剂有利于改善NTIS。Li等[20]发现，肠瘘患者开始使用肠内营养为NTIS改善的预测因子。提示控制原发病是改善NTIS的方法。本研究患者均未使用激素替代治疗，需要下一步前瞻性研究进一步探讨治疗的问题。

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