血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂对原发性高血压患者血尿酸水平的影响

瓜超君,马淑梅

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂对原发性高血压患者血尿酸水平的影响

瓜超君,马淑梅

目的 观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)与钙离子通道拮抗剂(Calcium antagonist,CCB)对高血压患者血尿酸水平的影响。方法 入选原发性高血压患者582例,随机分为氯沙坦钾组、替米沙坦组、硝苯地平控释片组、苯磺酸氨氯地平组、培哚普利组、盐酸贝那普利组及对照组,观察患者治疗前及治疗后血尿酸及血压的变化。结果 经过8周治疗,与对照组相比,氯沙坦钾组、替米沙坦组、硝苯地平控释片组、培哚普利组、盐酸贝那普利组血尿酸水平均明显下降(P<0.05);与用药前相比,各组患者血压均得到明显控制(P<0.05)。结论 对于原发性1～2级高血压患者,ARB类的氯沙坦钾、替米沙坦、ACEI类培哚普利、盐酸贝那普利、CCB类硝苯地平控释片均能降低患者血尿酸水平。

ARB;ACEI;CCB;血尿酸;高血压

0 引言

原发性高血压患者高尿酸血症的发生率约为30%[1-2]。Archana等[3]研究表明,血清尿酸水平与冠心病之间可能存在相互作用。近年来,大规模的临床循证医学证据证实，高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)是心血管疾病的独立危险因素[4]。临床常用的6类抗高血压药物中,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ARB)氯沙坦是目前唯一被大规模临床循证医学研究证实具有不依赖于其拮抗血管紧张素Ⅱ型受体(Angiotensin Ⅱ receptor)作用的促尿酸排泄作用的ARB[5]。而有关钙离子通道拮抗剂(Calcium antagonist,CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)和其他ARB降低血尿酸的研究研究较少,患者随访时间短,样本量小等,现有的临床研究对其是否能降低血尿酸尚存争议[6-8]。本研究采用病例分析对照试验,观察ARB、CCB、ACEI对高血压患者血尿酸水平的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 2012年1月至2015年1月我院门诊及心内科住院确诊的1～2级原发性高血压患者,其中男285例,女297例,坐位舒张压(SeDBP)90～109 mmHg和(或)坐位收缩压(SeSBP)140～179 mmHg[9],血尿酸男性<714 μmol/L,女性<595 μmol/L[10]。排除继发性高血压,近3个月发作痛风或肾结石患者,近3个月内有充血性心力衰竭、脑卒中、短暂性脑缺血(TIA)、不稳定心绞痛、心肌梗死病史、严重心律失常、肝、肾功能障碍(GPT升高为正常值的3倍,血肌酐≥176.8 mmol/L)的患者,研究期间服用利尿剂、影响嘌呤代谢药物及除研究外的抗高血压药物的患者,孕妇、哺乳期妇女、嗜酒、精神异常及智力障碍者,未被良好控制的糖尿病(空腹血糖≥180 mg/dL)[11]患者。

1.2 方法 对于符合本实验入选条件，但尚未进行降压药物治疗的患者,采用病例对照分析,排除年龄、性别、血肌酐因素的影响,将入选对象分为氯沙坦钾组(86例,losartan,商品名:科素亚),替米沙坦组(78例,telmisartan,商品名:美卡素),硝苯地平控释片组(74例,nifedipine gits,商品名:拜新同),苯磺酸氨氯地平组(88例,Amlodipine Besylate,商品名:络活喜),培哚普利组(86例,perindopril,商品名:雅施达),盐酸贝那普利组(79例,benazepril hydrochloride,商品名:洛汀新),空白对照组(91例),分别开始给予氯沙坦钾50 mg日1次,替米沙坦80 mg日1次口服,硝苯地平控释片30 mg日1次口服,苯磺酸氨氯地平5 mg日1次口服,培哚普利4 mg日1次口服,盐酸贝那普利10 mg日1次口服,空白对照组不服用降压药。治疗2周,如血压得到控制(收缩压<140 mmHg和舒张压<90 mmHg),继续原剂量治疗2周;如血压未得到控制[收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg],将药物剂量加倍继续治疗2周,如血压得到控制,继续原剂量治疗;如血压未得到控制,该患者退出实验接受其他治疗,总随访时间8周。治疗前后血尿酸下降<10%为无效,下降10%～20%为有效,下降>20%为显效。

1.3 观察指标 用药前及用药后第4、第8周，测定患者血尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)和血肌酐(Cr);UA测定采用氧化酶法不加抗坏血酸,BUN采用尿素酶法,Cr采用酶法，使用我院中心化验室Abbitt I16200D型生化仪检测。

1.4 统计学方法 采用SAS 8.0统计软件对数据进行多因素两两比较分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 初选病例582例,其中77例因不良反应、血压未达标等其他原因退出试验,505例完成8周治疗。各组患者在年龄、性别、入选时血压、UA、Cr水平等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 各组患者血尿酸水平变化 治疗4周后，氯沙坦组、氨氯地平组血尿酸水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。治疗8周后，氯沙坦组、替米沙坦组、氨氯地平组、培哚普利组、贝那普利组血尿酸水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)；氨氯地平组、培哚普利组、贝那普利组血尿酸水平与硝苯地平组及对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 各组患者治疗8周后血压水平变化情况比较 治疗8周后，氯沙坦组、替米沙坦组、硝苯地平组、氨氯地平组、培哚普利组、贝那普利组血压均下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。在降压总有效率比较方面，氯沙坦组与替米沙坦组、培哚普利组与贝那普利组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，硝苯地平组与氨氯地平组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 各组患者一般资料比较

表2 各组患者治疗前及治疗后4、8周血尿酸 水平变化(μmol/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与硝苯地平组比较，##P<0.01；与对照组比较，△△P<0.01

2.4 其他实验室指标比较 各组患者治疗后血肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血糖、TC、TG与治疗前比较均无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

高尿酸血症的原因包括嘌呤代谢障碍、尿酸生成增多和(或)尿酸消除减少。而高血压患者的血尿酸升高不是由于尿酸生成加,而是由于尿酸排泄功能减退,研究表明，高血压患者的血尿酸增高与服用利尿药、阿司匹林有关[11]。Wang等[12]研究表明，血尿酸水平和心血管疾病的危险性、卒中的死亡率及心血管终点事件的增加显著相关。

表3 各组患者治疗前及治疗后4、8周收缩压及舒张压变化(mmHg)

高血压对肾脏的损害以细小动脉为主,以入球小动脉最为明显,可使肾血管管腔狭窄甚至闭塞,造成肾小球纤维化,肾小管排泌尿酸盐减少,导致血尿酸水平升高[13]。抗高血压药物如利尿剂的应用也可导致血尿酸升高[14]。同时，高浓度的尿酸盐可直接沉积在肾小管和肾间质,刺激肾素分泌,导致血压升高[15];血尿酸水平升高可与其他危险因素综合作用影响高血压的发病,二者之间可互为因果,形成恶性循环而使病情恶化。高血压为冠心病的独立危险因素,如合并血尿酸水平升高,将增加冠心病发生的机会和风险,因此，治疗高血压的同时降低患者的血尿酸水平,有重要的临床意义[16]。

氯沙坦钾可降低高血压患者血尿酸水平,研究表明，其降低尿酸的机制是由于阻断AngⅡ介导的肾小球高压,降低系膜对大分子的通透性[17]。但亦有研究指出,其促尿酸排泄效应是由于其特殊的母体化合物而不是其活性代谢产物EXP-3174的作用，作用机制主要是抑制尿酸在肾脏近曲小管的重吸收[18]，因而相比于其他ARB类药物可更多改善患者高尿酸血症[19]。本研究表明，ARB类的替米沙坦同样可以降低尿酸水平,且两组血尿酸下降水平差异无统计学意义，与有关文献报道的氯沙坦钾相较于其他ARB更能改善患者血尿酸水平不一致,氯沙坦降低患者血尿酸水平是否与其特殊的母体活性物质可促进尿酸排泄有关尚待进一步研究,亦可能与本研究观察时间不长,样本量有限有关。

本研究表明，ACEI类的培哚普利、盐酸贝那普利同样具有降低高血压患者血尿酸水平的作用,目前有关ACEI类药物对血尿酸影响的报道较少[20],ACEI同样可阻断AngⅡ介导的肾小球高压,具有与ARB部分相似的药理作用,可能与其能降低血尿酸有关。然而，其降尿酸作用是来源于高血压患者血压下降改善肾脏灌注,还是其直接的药理学作用,本实验尚不能得出相关证据,有待进一步研究。

本研究表明，CCB类的硝苯地平控释片有降低高血压患者血尿酸水平的作用。研究表明，高血压时,肾脏血流减少,可导致肾脏慢性缺氧,无氧代谢增高,乳酸产生增多,乳酸抑制肾小管分泌尿酸,尿酸排除减少,使血尿酸增高[21]。硝苯地平控释片可能通过改善肾脏血流、缺氧,改善乳酸产生，进而降低血尿酸水平。Simon等[22]研究表明，血清尿酸水平超过380 μmol/L时,机体的氧化应激就变得更为明显,有可能导致血管内皮功能障碍,进而影响尿酸在肾小管的重吸收与分泌,CCB类药物可抑制氧化应激,这可能是其降低血尿酸的机制之一。本研究未发现CCB类的氨氯地平有降低血尿酸水平的作用,但氨氯地平组总体降压有效率与硝苯地平组存在统计学差异，而氯沙坦组与替米沙坦组，培哚普利组与贝那普利组在降压有效率未见统计学差异，这与氨氯地平组未观察到有意义血尿酸下降是否有关，需要进一步研究。氨氯地平组与硝苯地平组在控制患者血压方面下降均有统计学意义，提示硝苯地平控释片具有独立于其降低血压、改善肾脏血流，进而改善高血压患者血尿酸水平的作用。

总之，血尿酸与心血管、肾脏不良预后密切相关,可能与心肾综合征的发生相关,降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。

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Effects of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension

GUA Chao-jun,MA Shu-mei

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonists,angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists on serum uric acid levels in patients with essential hypertension.Methods A total of 582 cases of patients with essential hypertension were selected and divided into losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,amlodipine besylate group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group and control group;the blood uric acid and blood pressure changes before and after treatment were observed.Results After 8 weeks of treatment,the serum uric acid levels in losartan potassium group,telmisartan group,nifedipine GITS group,perindopril group,hydrochloride benazeprilthe plymouth group were significantly reduced compared with the control group(P<0.05);compared with before treatment,the blood pressure of each group was obviously controlled (P<0.05).Conclusion For the patients with grade 1～2 primary essential hypertension,the ARB drugs,such as losartan potassium,and telmisartan,the ACEI drugs,such as perindopril and hydrochloride benazepril,and the CCB drugs,such as nifidipine control-release tablets,can reduce patients′ serum uric acid levels.

Angiotensin Ⅱ receptor antagonists;Angiotensin converting enzyme inhibitors;Calcium antagonists;Serum uric acid;Hypertension

2016-12-14

中国医科大学附属盛京医院心内科,沈阳 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201707016