培哚普利治疗高血压的临床疗效及安全性系统评价Δ

金桂兰，彭官良，谭建玲，刘薇芝，邢翔飞#a，胡汉昆#b（.三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院药学部，湖北宜昌 443000；.武汉大学中南医院药学部，武汉 43007）

高血压是最常见的心血管疾病，也是全球范围内的重大公共卫生问题。我国在1991年对15岁以上的94万人进行的抽样调查显示，高血压的患病率为11.26%，与1979—1980年相比，10年间患病率增加了25%。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国居民死亡原因的79%，其中心血管病将居死因首位［1］。

目前临床上常用的治疗高血压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的降压机制和效果各有不同，因此系统评价其临床疗效及安全性并进行Meta分析，将有助于临床更好地用药，给予患者个体化的药物治疗方案。现将结果报道如下。

1 研究方法

1.1 数据库检索

根据药物评价中心要求，在Medline（1966年至2013年9月）、Embase（1974年至 2013年 9月）、Cochrane Library、PubMed（1979年至2013年9月）、中国期刊全文数据库（CNKI）（建库至2013年9月）、维普中文科技期刊全文数据库（建库至2013年9月）、万方数字化期刊全文数据库（建库至2013年9月）等数据库进行检索。

1.2 检索策略

结合医学主题词来搜索以下关键词：培哚普利、高血压、随机对照试验、随机、原发性高血压、高血压。根据这些词组合成符合各数据库要求的检索式进行检索并筛选，力求筛选出病例数较多、方法科学且全面的随机对照试验。

1.3 文献质量评价标准

对文献采用以下标准进行质量评价：是否采用随机方法；是否分配隐藏；结果评价者是否对组别分配采用盲法；医疗服务提供者是否采用盲法；受试者是否采用盲法；是否报道退出和失访；是否选择性报道。对评价分值进行汇总，得分越高的文献质量越好。

排除标准：对动物实验、非随机对照试验及对其他疾病进行治疗的试验进行排除。

1.4 文献筛选流程

经筛选，共纳入26篇随机对照试验（RCT）文献，其中中文3篇、英文23篇（在筛选过程中发现培哚普利经常与吲达帕胺联用，因此将两者联用的文章也纳入研究，以探讨药物联用的优势）。文献筛选流程见图1。培哚普利的降压效果可由患者收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的降低程度反映，故临床试验中将患者收缩压的降低量（ΔSBP）以及舒张压的降低量（ΔDBP）作为指标来衡量药物的有效性；同时对药物使用的安全性进行了比较。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart in screening of RCTs

2 结果

2.1 纳入文献的基本概况

纳入的26篇RCT研究文献［2-27］的基本概况见表1。

2.2 纳入文献的偏倚性分析

将筛选出的26篇文献用漏斗图法进行偏倚性分析，见图2。由漏斗图可见，图中图形分布较对称且呈漏斗状，表明文献存在的偏倚性较小，故将上述文献全部纳入进行Meta分析。

2.3 培哚普利治疗高血压临床疗效的Meta分析

提取26篇文献中的试验数据，进行归类、汇总和Meta分析。由于文献中所用的对照药品以及药品联用方式不同，故将文献分为以下几组分别进行Meta分析：培哚普利单用与对照药物对比；培哚普利和吲达帕胺联用与安慰剂对比；培哚普利和吲达帕胺联用与常规降压药对比。

表1 纳入26篇文献的基本概况Tab 1 Overview of the 26 included RCTs

2.3.1 培哚普利与对照药物降压效果的Meta分析。培哚普利与常规降压药对比结果见图3、图4。共有5篇RCT文献纳入。用随机效应模型进行Meta分析，均数差（MD）分别为-6.27和-3.19，95%置信区间（CI）分别为［-13.83，1.30］和［-6.09，-4.40］，差异具有统计学意义（均P＜0.001）。说明培哚普利对高血压患者SBP与DBP的降低效果比对照药物好。

图2 文献偏倚性分析漏斗图Fig 2 Funnel plot for bias analysis of the included RCTs

图3 培哚普利与对照药物对ΔSBP的影响Fig 3 Effects of perindopril versus control antihypertensive drugs on ΔSBP

图4 培哚普利与对照药物对ΔDBP的影响Fig 4 Effects of perindopril versus control antihypertensive drugs on ΔDBP

2.3.2 培哚普利和吲达帕胺联用与安慰剂降压效果的Meta分析。培哚普利和吲达帕胺联用与安慰剂对比结果见图5、图6。共有5篇RCT文献纳入。用随机效应模型进行Meta分析，MD值分别为-9.03和-9.24，95%CI分别为［-9.54，-8.52］和［-6.09，-4.40］，差异具有统计学意义（P均小于0.01）。说明培哚普利和吲达帕胺联用对高血压患者SBP与DBP的降低效果比安慰剂好。

图5 培哚普利＋吲达帕胺联用与安慰剂对ΔSBP的影响Fig 5 Effects of perindopril plus indapamide versus placebo on ΔSBP

图6 培哚普利＋吲达帕胺联用与安慰剂对ΔDBP的影响Fig 6 Effects of perindopril plus indapamide versus placebo on ΔDBP

2.3.3 培哚普利与吲达帕胺联用与常规降压药降压效果的Meta分析。培哚普利与吲达帕胺联用与常规降压药对比结果见图7、图8。共有8篇RCT文献纳入。用随机效应模型进行Meta分析，MD值分别为-4.09和-1.90，95%CI分别为［-6.89，-1.21］和［-2.35，-1.45］，差异具有统计学意义（均P＜0.005）。说明培哚普利和吲达帕胺联用对高血压患者SBP与DBP的降低效果比常规降压药好，且比培哚普利单用效果显著。

图7 培哚普利＋吲达帕胺联用与常规降压药对ΔSBP的影响Fig 7 Effects of perindopril plus indapamide versus routine antihypertensive drugs on ΔSBP

图8 培哚普利＋吲达帕胺联用与常规降压药对ΔDBP的影响Fig 8 Effects of perindopril plus indapamide versus routine antihypertensive drugs on ΔDBP

由图3～图8的结果可以看出：培哚普利在各种临床试验中均能有效降低患者血压，疗效显著；且培哚普利与吲达帕胺联用治疗原发性高血压效果显著，常用剂量为培哚普利2 mg＋吲达帕胺0.625 mg，这种低剂量联合治疗已被推荐为临床一线高血压治疗方法。培哚普利属于ACEI类药物，血管紧张素转换酶（ACE）能使血管紧张素Ⅰ转化成有收缩血管作用的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），还能刺激肾皮质分泌醛固酮，使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利在体内主要通过它的活性代谢产物——培哚普利拉发挥作用。吲达帕胺是一种带有吲哚环的磺胺衍生物，药理活性与噻嗪类利尿剂有关。吲达帕胺能抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿中钠和氯的排出，并且在较小范围内排出钾、镁，因此可增加尿量，具有抗高血压的作用。

2.4 培哚普利治疗高血压的安全性评价

培哚普利在正常剂量下治疗高血压出现的不良反应及发生率见表2、表3。培哚普利最常见的不良反应包括：咳嗽、头痛、低血压、呼吸功能障碍。培哚普利引发老年人咳嗽不良反应的发生率比普通人群高。因此，老年人的给药剂量不应过高，并可配合其他药物使用，以降低培哚普利用量，减少不良反应。

表2 培哚普利治疗高血压的不良反应Tab 2 Adverse drug reaction of perindopril in the treatment of hypertension

表3 培哚普利治疗高血压的不良反应发生率Tab 3 Incidence rate of adverse drug reactions of perindopril in the treatment of hypertension

3 讨论

本研究过程中，由于许多中文文献临床试验设计方案不完善，阐述不全面，没有对随机分组方法进行阐述，或者试验样本量较小，或者试验观察时间较短，造成试验结果的可靠性较低，所以纳入的中文文献较少。

疗效对比结果显示，培哚普利的疗效明显优于安慰剂；培哚普利与对照药物及其他常规降压药相比也有一定的优势；培哚普利和吲达帕胺联用可以发挥协同作用，使用较低的剂量便可得到较好的疗效。

联合应用ACEI和ARB可从不同途径阻断AngⅡ的作用，两种药物的药理特性及联合使用产生的正协同作用使得该复合制剂比单用培哚普利有更强的药效。联合用药降血压总有效率高于单一降压药，且比单一用药的用量减少，所以咳嗽及首剂低血压等不良反应程度较低、疗效更好。目前已有培哚普利/吲达帕胺复方片上市销售。

综上，培哚普利不良反应较少且症状较轻、安全性较高，但对于高龄患者应该控制剂量，高剂量情况下容易产生较严重的不良反应；联合用药的情况下，培哚普利不良反应较轻微，安全性明显提高。

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