乳腺浸润性乳头状癌4例临床病理观察及文献复习

任家材，袁修学，高利昆，饶洁，袁静萍*

（1武汉大学人民医院病理科，武汉430060;2武汉科技大学基础医学院，武汉 430065）

乳腺浸润性乳头状癌4例临床病理观察及文献复习

任家材1，袁修学2，高利昆1，饶洁1，袁静萍1*

（1武汉大学人民医院病理科，武汉430060;2武汉科技大学基础医学院，武汉 430065）

目的探讨乳腺浸润性乳头状癌（invasive papillary carcinoma，IPC）的临床病理特征、诊断、治疗及预后。方法收集4例乳腺浸润性乳头状癌的临床病理资料，应用HE染色、免疫组织化学和原位杂交技术，分析其组织病理学特征及免疫、分子表型，并复习相关文献。结果巨检观察到肿块界限欠清楚，切面呈细乳头状。镜下组织学特征表现为肿瘤细胞突破反应性间质区域，浸润至乳腺间质，肿瘤细胞呈多分支复杂的乳头状排列，乳头中央可见纤细的纤维血管轴心，乳头上附有单层或复层肿瘤细胞。细胞嗜酸性，核分裂象少见。四例患者免疫组织化学结果相同，均显示雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（强+），人类表皮生长因子受体-2（human epidermal grow th factor receptor-2，HER-2）（1+），Calponin、CK5/6、p63表达阴性，提示肌上皮缺失；Ki-67指数显示为低增殖指数。HER-2的荧光原位杂交（fuorescence in situ hybridization，FISH）结果显示HER-2基因无扩增。结论乳腺浸润性乳头状癌较为罕见，预后较好，淋巴结转移率低，其特征性的组织形态、免疫组织化学表型有助于诊断和鉴别诊断。

乳腺浸润性乳头状癌；病理特征；免疫组织化学

乳腺浸润性乳头状癌（invasive papillary carcinoma，IPC）是一种起源于乳晕区大导管壶腹部及乳头管上皮细胞的乳腺癌，局限于导管内时称导管内乳头状癌，当侵及周围组织时，称为浸润性乳头状癌[1,2]。浸润性乳头状癌罕见，占所有浸润性乳腺癌的1%～2%[3]，现收集我院2015年至2016年间经过病理证实的乳腺浸润性乳头状癌4例，回顾性分析其临床病理学特征，并结合文献对其诊断及鉴别诊断进行讨论。

材料与方法

1 临床资料

收集武汉大学人民医院2015年至2016年确诊的4例IPC。例1，女性，66岁。发现右乳肿块10d入院，其中右乳9点钟方向可触及一大小约2.5cm×2.0cm的肿块，质韧，表面光滑，边界不清。钼靶示右乳外上象限可见圆形肿块（图1A）。例2，女性，64岁。初始症状为双乳肿块，左乳乳头凹陷无溢液。钼靶示左侧乳腺外上象限见2.5cm×3.0cm×3.2cm大小的肿块，密度均匀，边缘不光整。例3，女性，45岁。发现左乳肿块3月余入院，检查左乳内下象限可触及一约2.0cm×2.0cm大小肿块，质稍硬，界不清，可活动，乳头无凹陷无溢液，腋下及锁骨上下窝未及明显肿大淋巴结。例4，女性，62岁。发现左乳肿块一周入院，检查3点钟方向可触及一大小约1.2cm×1.0cm肿块，质韧，界欠清，活动度差，腋窝未及肿大淋巴结，乳头无凹陷无溢液。

2 方法

标本均经10% 中性福尔马林液固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，脱蜡至水，HE染色，光镜观察。部分切片行免疫组织化学染色SP法，所用一抗（包括兔抗人ER、鼠抗人PR、鼠抗人HER-2、鼠抗人calponin、鼠抗人CK5/6、鼠抗人P63、鼠抗人Ki67），即用型免疫组织化学超敏试剂盒和DAB显色试剂盒均购自DAKO公司，以磷酸盐缓冲液代替一抗作为阴性对照，已知阳性切片作为阳性对照。HER-2的荧光原位杂交（fuorescence in situ hybridization，FISH）检测使用金菩嘉公司的HER-2探针，包含荧光标记的HER-2/neu基因和染色体17着丝粒探针。

3 判读标准

ER、PR的判读标准参照中国《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》[4]：阳性，≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时，即为阳性；阴性，整张切片中＜1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色。无法判读，通常是指检测前处理或检测步骤不符合指南规定，或染色定位于细胞质而非细胞核，或对照未出现预期结果，或阴性染色但标本中缺乏内对照组织。 HER2免疫组化判读标准参照2013年ASCO推荐的检测指南[5]：0，无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；1+，＞10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+，有两种情况，第一种为＞10%的浸润癌细胞呈现不完整和／或弱至中等强度的细胞膜染色，第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色；3+，＞10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。HER2的FISH结果判读参照2013年ASCO推荐的检测指南[5]，HER2检测阳性为: 单色探针HER-2平均拷贝数≥6个；双色探针HER-2/CEP17 比值≥2.0，或者HER-2/CEP17比值＜2.0，且HER-2基因拷贝数≥6个；HER-2检测阴性为：单色探针HER-2 平均拷贝数＜4个；或者HER-2/CEP17比值＜2，且HER-2平均拷贝数小于4个；HER-2检测结果不确定为：单色探针HER-2平均拷贝数≥4但＜6个；双色探针HER-2/CEP17比值＜2.0 且HER-2平均拷贝数为4～6个。

结 果

1 巨检

例1，乳腺组织大小3.5 cm×3cm×1.5cm，切面可见一直径1.5cm的灰白结节，切面呈细乳头状（图1A）。例2，乳腺组织大小4cm×3cm×3cm，切面可见2cm×2cm大小的红褐色结节，质脆伴出血。例3，乳腺组织4cm×4cm×2.5cm，切面见直径1.5cm的灰褐区，界限清楚，质稍韧，其上可见淡黄色粉刺样物。例4，乳腺组织大小3cm×3cm×2cm，切开切面可见一直径1cm的灰白质硬区。

2 镜检

4例镜下形态相似，肿瘤界限欠清，呈膨胀性浸润性生长方式（图1B），肿瘤周边可见纤维包膜，肿瘤组织呈乳头状，可见纤维血管轴心（图1C），表面被覆单层或复层肿瘤细胞，胞质淡染，嗜酸性，细胞核中度异性，核分裂象少见（图1D）。肿瘤组织中间质少，可见少量粉染及粘液样分泌物，局部伴出血。纤维间质中伴淋巴细胞浸润（图1E），并见含铁血黄素沉着。

3 免疫组织化学

肿瘤细胞的细胞核ER和PR均呈弥漫性强阳性染色（图1F），HER-2评分均为1+, 为阴性，calponin、CK5/6、p63（图1G）示肌上皮缺失。肿瘤细胞Ki-67增殖指数均为低增殖（分别为10%、15%、5%及30%）

4 FISH

4例HER-2 免疫组织化学染色评分均为1+，为阴性，肿瘤组织再行HER-2基因FISH检测，HER-2/Chro 17 比值＜2.0，且HER-2平均拷贝数小于4个，提示均无HER-2/neu基因扩增（图1H）。

5 病理学诊断

依据肿瘤浸润性生长模式（图1B），呈乳头状结构，有纤细的纤维血管轴心，胞质呈嗜酸性，核分裂象少见，肌上皮消失，ER、PR常阳性，诊断该肿瘤为乳腺浸润性乳头状癌。

图1 乳腺浸润性乳头状癌临床及病理学观察。A，钼靶示右乳肿块；B，肿瘤界限欠清楚，呈膨胀性浸润性生长方式；C，肿瘤组织呈乳头状，可见纤维血管轴心；D，肿瘤细胞胞质淡染，嗜酸性，细胞核中度异性，核分裂象少见；E，纤维间质中伴淋巴细胞浸润；F，肿瘤细胞ER弥漫强阳性；G，p63示肿瘤组织肌上皮细胞完全缺失；H，FISH结果示HER-2基因无扩增；比例尺，100μmFig. 1 Clinical and pathological observation of breast IPC. A, mammography showed a lump in the patient’s right breast; B, the tumor had an irregular boundary and an invasive grow th pattern; C, the tumor tissue was in papillary arrangement w ith fbrous vascular axes; D, the cytoplasm of the tumor cells was lightly stained and eosinophilic; moderate pleomorphism of nuclei was observed, and mitotic fgures were rare; E, lymphocytic inf ltration in f brous stroma; F, ER dif usely positive in the tumor cells; G, p63 staining showed complete absence of myoepithelial cells in the tumor tissue; H, FISH showed no amplif cation of HER2 gene; scale bar, 100μm

6 临床随访

生存时间自确诊之日起计算，随访时间截至2016年12月止，随访时间分别为4个月、23个月、3个月、3个月，四名患者均无病生存, 均无淋巴结转移。

讨 论

IPC是一种极为罕见的浸润性乳腺癌, Pal等[3]报道该病占所有乳腺癌的比例不足2%，国内耿珊珊[6]等报道72例IPC占同期乳腺癌的0.41%。IPC多发生于绝经期或者老年妇女，白人女性发病率较高，无明确家族史[7,8]。

临床特点：IPC发病部位多为乳头乳晕下方，但也有报道发生于乳晕以外。Zheng等[9]报道524例IPC平均年龄68岁，其中50%发生于乳头乳晕下方。王亦飞等[10]曾报道一例发生于右乳外上象限的浸润性乳头状乳腺癌。IPC临床上并无特异性表现，多以患者自查发现无痛性肿块就诊或体检行乳腺B超检查时发现，但有22%-35%的患者伴有乳头溢液[11]。肿瘤平均直径大约2-3cm，生长缓慢，有研究报道某些患者在做出病理学诊断前一年或一年以上就已出现发病症状，也有报道的病例从发现症状到就诊中间长达10年之久[6]。大多数肿瘤边界欠清楚，肿瘤切面呈红色或者褐色，质地较软或者质地中等。本文4例病人平均年龄59.3岁，略低于文献报道，肿块直径大小1.0～2.0cm，切面呈细乳头状，与文献报道相似。但本文4例均发生在乳晕以外的位置，是比较少见的位置，且有1例发现包块长达两年之久。IPC肿瘤淋巴结转移率较低，较少发生远端转移[12]。Zheng等[8]报道的524例IPC中仅61例发生淋巴结转移，耿珊珊等[6]报道的72例IPC中腋窝淋巴结转移的仅有15例, 且报道显示肿瘤大小及病程长短与腋窝淋巴结转移相关，即肿瘤越大病程愈长，发生腋窝淋巴结转移的概率越大。Vural等[13]报道的24例IPC中，少数发生远处转移，其中嗜神经侵袭1例，发生骨转移1例，同时发生肝脏和骨转移的1例，此外，在后续随访中2例发生脑、骨及肺转移。本文4例病例均未发现淋巴结转移，其他部位亦未见转移，与文献报道类似，其预后也是与肿瘤的分级和临床分期有关。

病理学特征：肿瘤镜下呈多灶性或局灶性浸润性生长，界限欠清，肌上皮消失，肿瘤细胞呈乳头状排列，有纤细的纤维血管轴心，表面被覆单层或多层肿瘤细胞，肿瘤细胞呈柱状或立方状，胞质呈嗜酸性，多数肿瘤细胞核呈1-2级。大部分病例常常呈混合性，可见导管内癌，但当病变呈实性时，致密的肿瘤细胞使得乳头状结构不甚明显。病变亦可累及淋巴管甚至皮肤。

免疫表型：Zheng等[9]报道ER、PR常阳性，524例IPC患者ER阳性率为87.2%，PR阳性率为80.7%，提示该病预后较好且与内分泌治疗密切相关。本文报道免疫组织化学染色ER、PR均为强阳性，与文献一致。此外，calponin，CK5/6，P63呈阴性，示肌上皮消失，支持浸润性病变。Ki-67指数为低增殖，表明其增长速度很慢，可能与其病程的进展缓慢有关。

鉴别诊断：由于IPC肿瘤细胞异型性较小，核分裂象少见，极易误诊为良性病变，再加上在快速诊断过程中无法通过免疫组化准确鉴别肌上皮是否完整，因此该病的术中快速诊断误诊率较高，如果没有足够把握，此时不要勉强诊断，需等待石蜡切片确诊。本文3例为术后确诊，1例为一个乳腺癌专业方向的专家术中确诊。在诊断过程中需与下列疾病鉴别：①导管内乳头状瘤：二者均有乳头状结构，可见明显的血管轴心，细胞异型性小，核分裂象少见，但是导管内乳头状瘤含有肌上皮被覆，通过calponin和p63免疫组织化学染色可鉴别[14]。②导管内乳头状癌：肿瘤位于不同程度扩张的导管内，纤维血管轴心增生是其特征性表现，轴心表面覆有单层或复层肿瘤细胞。免疫组化标记导管内乳头肌上皮缺失，但通常导管边缘清楚，且导管肌上皮为阳性。丁汀等[14]认为当≥90%的乳头肌上皮缺失或病变中存在≥90%可识别的任何低级别导管原位癌时可以诊断为导管内乳头状癌。③囊内乳头状癌：是一种局限性的呈膨胀性生长的低级别乳头状癌，由纤维囊壁包裹，外周无肌上皮。而IPC呈浸润性生长方式，特别是周边部，镜下界限欠清，可与之鉴别[14]。④浸润性微乳头状癌：肿瘤大体上呈分叶状，肿瘤细胞呈微乳头状，缺乏血管轴心。瘤细胞簇位于间质的人工空隙内，间质空隙无内皮衬覆[15]。⑤转移性的乳头状癌。特别是从卵巢和肺的转移。浸润性乳头状癌在没有相伴的原位癌实，应该注意排除其它器官的乳头状癌转移到乳腺，临床病史和相应的免疫组化可以帮助鉴别诊断。

治疗和预后：目前未见明确报道最佳治疗方式，一般以手术为主的综合治疗作为常规治疗模式。浸润性乳头状癌成分较复杂，可伴发导管内癌，故一般选择全乳切除加腋窝淋巴结清扫术[6]。对于有淋巴结转移，并且年龄小于65岁以下的患者，应视具体情况进行辅助化疗、放疗或者是内分泌治疗[6]。本文2例患者均进行手术切除治疗，其中1例后续进行内分泌治疗。有关该肿瘤的预后分析资料较少，但由于该病ER、PR呈强阳性，淋巴结转移率低，Ki67低增殖，因此预后较好，耿珊珊等[6]报道该病5年生存率为89.9%远大于丁锦辉等[17]报道的浸润性导管癌5 年生存率（48.3%），说明IPC是预后较好的浸润性乳腺癌。

总之，乳腺浸润性乳头状癌是乳腺癌罕见的类型之一，常见于老年人和绝经期的妇女，具有良好的预后。很多复杂的因素是这类肿瘤诊断困难的原因。因此，准确的病理组织学诊断是必不可少的，对于浸润性成分必须仔细的寻找。免疫组化对于肿瘤的分类、治疗和预后都有着重要的意义。最后，我们仍需要更深入的研究，以便能进一步了解此类肿瘤以及制定精准的治疗方案。

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Clinicopathological analysis of 4 cases of invasive papillary carcinom a of breast and literature review

Ren Jiacai1, Yuan Xiuxue2, Gao Likun1, Rao Jie1, Yuan Jingping1*
(1Department of Pathology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China;2School of Basic Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathologic features of invasive papillary carcinoma (IPC) of the breast, and their relationship w ith diagnosis, treatment and prognosisM ethodsThe clinical and pathological data of four cases of IPC were collected. The clinical pathological features, immunophenotype and molecular changes were analyzed by HE staining, immunohistochem istry and in situ hybridization, and the relative literature reviewed.ResultsThe tumor had an irregular boundary and showed a fne papillary structure in cross section. Under microscope, tumor cells broke through the reactive interstitial area and inf ltrated into the stroma of the breast. The tumor cells showed a complex papillary arrangement and multiple branches, w ith a thin fbrous vascular axis. The nipples were covered by a single or double layer of tumor cells. The cells were eosinophilic, and mitotic fgures were rare. Of all the four cases, the tumor cells were positive for ER (strong), PR (strong) and HER-2 (1+) , and Negative for calponin, CK5/6 and p63, indicating absence of myoepithelium. The proliferation index of Ki-67 was low. FISH showed no amplif cation of HER-2 gene.ConclusionBreast IPC is a rare type of tumor w ith less lymph node metastasis, having a relative good prognosis. Its histologic characteristics and immunohistochemical staining facilitates its diagnosis and dif erential diagnosis.

Breast invasive papillary carcinoma; pathological characteristics; immunohistochem istry

R737.9

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850.2017.03.013

2017-01-23

2017-05-31

湖北省教育厅科学研究计划指导性项目（B2015350）

任家材，男（1987年），土家族，住院医师

*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：yuanjingping2003@aliyun.com