Rubinstein-Taybi综合征1例报告并文献复习

俞 莎 吴冰冰，2 周文浩，2 王慧君

·病案报告·

Rubinstein-Taybi综合征1例报告并文献复习

俞 莎1吴冰冰1，2周文浩1，2王慧君1

1 病例资料

患儿男，4个月，因“生长发育迟缓”于2016年8月2日到复旦大学附属儿科医院(我院)就诊。

患儿系G1P1，因“胎心监护异常”于孕35+4周剖腹产娩出，有围生期缺氧史，无出生窒息史。出生体重2 570 g，1和5 min Apgar评分均为10分；喉喘鸣；面容特殊，耳廓、指趾发育异常；出生听力筛查未通过；头颅MRI未见异常；诊断“早产儿，先天性心脏病(动脉导管未闭、肺动脉高压)，低蛋白血症，多发畸形，新生儿肺炎，新生儿黄疸”。3和4个月龄体重分别为3 500 g((<2 SD)和4 500g(<2 SD)。3月龄时追视反应慢。病程中，反复呼吸道感染，无呕吐、腹泻和抽搐。父母均体健，无家族遗传病史。

体格检查：神志清，精神反应可，皮肤无黄染，眉间及枕后见红色血管瘤。前囟平软，头围31 cm( <3 SD )，特殊面容(图1A)，额头略凸，弓形眉，眼裂小，眼距宽，眼距/(眼距+双眼裂)>1/3，眼梢上斜，鼻梁宽，双侧耳位低(双耳上缘水平线低于眼外眦水平线)，外耳廓畸形，无唇腭裂，右眼泪囊区挤压出大量黏液，结膜稍充血，角膜透明。双手断掌纹，双拇指及第1脚趾宽大畸形(图1B)，双足第1、2趾间趾蹼和左足第4趾叠压于第3趾(图1C)。吸气时胸骨上窝轻微凹陷，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，心音有力。全腹软，未及压痛，肝脾肋下未触及。四肢肌张力可,膝腱反射引出，踝阵挛阴性。外生殖器正常。

图1 患儿特征

注 A：颅面特征；B：左拇指宽大畸形；C：左足第4趾叠压于第3趾，左足趾蹼

辅助检查： 染色体核型：46，XY；基因拷贝数变异(CNVs)检测阴性。先天性代谢缺陷血和尿筛查未见异常；血串联质谱未见异常。脑干听力诱发电位轻度异常。心脏B超示，动脉导管未闭，肺动脉高压。0～6岁儿童智能发育筛查测验(DST)：发育商(DQ)83, 智力指数(MI)88。

临床诊断“发育迟缓”，为进一步明确诊断，患儿父母申请基因检测并签署知情同意书。鉴于患儿临床表型复杂，建议行WES测序。采集患儿及其父母外周静脉血2 mL，抽提基因组DNA(德国Qiagen公司mini blood全血试剂盒)。捕获外显子、建库[安捷伦科技(中国)有限公司SureSelct Human All Exon试剂盒]，对全基因组编码区外显子进行测序(美国Illumina HiSeq 2000平台)，捕获目标序列50 Mb，总体测序覆盖度95%。采用我院转化医学中心已建立的数据分析流程[1]，结合WuXiNextCODE分析软件进行数据分析。测序数据通过Burrows-Wheeler Aligner(BWA)与NCBI RefSeq进行匹配比对，采用ANNOVAR、VEP和Wu Xi Next CODE软件注释程序注释变异数据，其中包括用NCBI RefSeq和SwissPort进行基因注释，HGMD、OMIM和ClinVar进行疾病相关注释，千人基因组计划、ExAC和内部数据库进行突变频率注释，SIFT、Polyphen2和Mutation Taster进行突变预测注释。通过数据质量控制、变异频率和变异类别的筛选以及与疾病的关系，锁定可能的致病突变。

测序结果显示CREBBP基因的1个杂合突变c.5837dupC(p.Pro1947ThrfsTer19) ，是位于外显子31的重复突变，导致移码，第1 947位脯氨酸变为苏氨酸，其后19个氨基酸处提前出现终止密码子。该突变位点被人类基因突变数据库(HGMD)收录[2]。Sanger引物( F:TGCCTTCTCCTACCTCAGCA，R：GAGCTGGGCGACTTCAGG)，进行RCR-Sanger测序验证，并对患儿父母亲进行验证，图2显示，患儿父母亲均未携带该突变，为新发突变。

图1 患儿及其父母CREBBP基因测序图

注 A：父；B：母；C：患儿

本例患儿具有特殊面容、指和趾宽大畸形，发育迟缓；CREBBP新发突变，符合遗传模式；因此，虽然无肾脏和泌尿系统异常表现，但因Rubinstein-Taybi 综合征(简称RSTS)有较大的临床异质性，仍可确诊RSTS。

6月龄随访：可抬头、抬胸，扶坐可，翻身不能，有抓物意识，抓物不能完成，视觉跟踪可，1耳(左右不详)未通过听力筛查；体格检查示，头围37.5 cm( < 3 SD ),体重 4 500g( < 3 SD )，四肢肌张力略高；头颅MRI示，胼胝体略薄，髓鞘发育略迟于同龄儿。7月龄随访：体重6 kg( <2 SD )；下肢跟腱及内收肌肌张力高，上肢肌张力高。

2 讨论

RSTS最早由Rubinstein和Taybi于1963年报道[3]，是一种罕见的先天性疾病，呈常染色体显性遗传， 90%的病例为新发突变，多为散发病例，家族聚集性病例罕见，患儿大多能存活至成年[4～6]。以"Rubinstein-Taybi"为检索词，分别检索中国生物医学文献数据库、万方数据库和Pubmed数据库(建库至2017年3月)，国外已报道1 000多例，国内报道11例。约60%RSTS由CREBBP基因突变所致，为RSTS-1； 10%由EP300基因突变所致，为RSTS-2，30%尚未找到致病基因[5, 7～9]。CREBBP基因位于染色体16p13.3，全长156 kb，共有31个外显子(转录本：NM_004380.2)。EP300为CREBBP基因的同源基因，位于染色体22q13.2，全长约88 kb，有31个外显子(转录本：NM_001429.3)。CREBBP基因编码CBP蛋白，EP300基因编码P300蛋白。P300/CBP均属组蛋白乙酰转移酶，与400多种蛋白相互作用，在胚胎发育和细胞生长、分化中起重要作用[10]。P300/CBP主要通过调节基因表达和细胞内多个信号通路发挥作用，并通过乙酰化70多种非组蛋白参与DNA复制和修复；还与MDM2蛋白形成复合物，通过多聚泛素连接酶活性激活P53[11]。

本例患儿携带新发杂合CREBBP突变，属RSTS-1，有特殊面容、发育迟缓、指和趾异常等RSTS的典型表现，还有鼻泪管阻塞和反复呼吸道感染等表现，随访中出现肌张力增加，该表型尚未见报道。

综上所述，临床上对于有发育迟缓、智力障碍、宽大的拇指和脚趾、特殊面容(如：弓形眉、眼睑裂斜向下、眼睑裂斜向下和鬼脸笑容)等表现而疑诊RSTS的患儿，可结合基因检测协助确诊。

致谢：本文得到复旦大学附属儿科医院内分泌科陆炜医生的支持，特此致谢！

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

1 复旦大学附属儿科医院，上海市出生缺陷防治重点实验室，复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心 上海，201102；2 卫生部新生儿疾病重点实验室 上海，201102

王慧君，E-mail:huijunwang@fudan.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.013

2017-04-06

2017-05-31)