早产儿经鼻高流量氧疗安全性和有效性的系统评价和Meta 分析

唐琴琴 徐 丁 王 凡 岳伟岗 田金徽

·论著·

早产儿经鼻高流量氧疗安全性和有效性的系统评价和Meta 分析

唐琴琴1徐 丁1王 凡1岳伟岗2田金徽3，4

目的 评价经鼻高流量氧疗(HFNC)用于早产儿的安全性和有效性。方法 计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、Medline、Embase、Web of Sience和the Cochrane Library，收集早产儿应用 HFNC(HFNC组)和经鼻持续气道正压通气(NCPAP组)的RCT，检索时间为建库至2017 年 3月31 日。主要结局指标：住院病死率和治疗失败需有创机械通气(气管插管)率；次要结局指标：支气管肺发育不良(BPD)、气漏、肺部感染和鼻部损伤的发生率，肺表面活性物质的应用率。结果 8篇文献1 604 例患儿进入本文Meta分析，HFNC 组799例，NCPAP 组 805 例。8篇均报告了计算机随机序列产生，7篇采用分配隐藏， 8篇文献均无失访、数据完整性好、研究结果无选择性报告，其他偏倚不清楚。两组病死率和气管插管率差异均无统计学意义。病死率行亚组分析，差异仍无统计学意义。气管插管率行亚组分析显示，体重均数≥1 500 g(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26，P=0.01)和胎龄≥28周(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22，P=0.008)，NCPAP组气管插管率低于HFNC组。BPD、气漏、肺部感染发生率和肺表面活性物质应用率，两组差异无统计学意义。HFNC组鼻部损伤发生率低于NCPAP组(OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09，P<0.0001)。结论 HFNC应用于早产儿的疗效和安全性有待进一步证实，其鼻部损伤发生率低于NCPAP。

经鼻高流量氧疗； 经鼻持续气道正压通气； 早产儿； Meta分析

经鼻高流量氧疗(HFNC)是近年来发展起来的无创通气手段，与经鼻持续气道正压通气(NCPAP)一样能够提供一定流量的经过加温加湿的空气和氧气混合气体，且能在呼气相产生一定的持续气道正压，增加功能残气量，改善氧合，减少呼吸做功[1～2]。HFNC在国外早产儿领域应用广泛[3]，在国内的应用起步较晚。文献报道，HFNC应用于早产儿可降低有创机械通气的插管率及拔管后的再插管率[1]。本研究拟对 HFNC应用于早产儿的安全性和有效性进行文献检索和系统评价，为临床提供循证支持。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①RCT。②胎龄<37足周的早产儿。③干预措施：试验组予经过加温湿化的HFNC，对照组予NCPAP。④主要结局指标：住院病死率和治疗失败需有创机械通气(气管插管)率；次要结局指标：BPD、气漏、肺部感染和鼻部损伤发生率，肺表面活性物质应用率。

1.2 文献排除标准 ①会议论文、文摘；②资料数据错误或无本文主、次要结局指标；③非中、英文文献；④无法析出早产儿数的文献。

1.3 检索策略 以主题词与自由词相结合的方式检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库(WanFang Data)、Medline、Embase、Web of Sience和the Cochrane Library，检索时间为建库至2017 年 3 月 31 日。中文检索词：经鼻高流量氧疗、鼻导管高流量氧疗、高流量鼻导管氧疗、经鼻高流量加温加湿吸氧；早产儿、极低出生体重儿、超低出生体重儿、未成熟儿。英文检索词：high flow nasal cannulae、high flow nasal cannulae oxygen therapy、nasal high flow； premature infants、preterm infants、Prematurity。以 PubMed 为例，英文检索式：#1 "high flow nasal cannulae" [Mesh] OR "high flow nasal cannulae " [All fields] OR "high flow nasal cannulae oxygen therapy" [Mesh] OR "high flow nasal cannulae oxygen therapy" [All fields] OR "nasal high flow" [Mesh] OR "nasal high flow" [All fields] "noninvasive respiratory support" [Mesh] OR "noninvasive respiratory support" [All fields]；#2 "premature infants"[Mesh] OR "premature infants"[All fields] OR "preterm infants" [Mesh] OR "preterm infants" [All fields] OR "Prematurity" [Mesh] OR "Prematurity" [All fields]；#3 #1 AND #2。以知网为例，中文检索式：((SU=经鼻高流量氧疗OR SU=鼻导管高流量氧疗OR SU=高流量鼻导管氧疗 OR SU=经鼻高流量加温加湿吸氧)AND (SU=早产儿OR SU=极低出生体重儿 OR 超低出生体重儿 OR 未成熟儿))1.4 文献筛选与资料提取 由唐琴琴和岳伟岗独立筛选文献，遇分歧时讨论或由田金徽决定是否纳入。阅读文献题目和摘要，去除重复文献(RevMan 5.3软件)并排除明显不符合纳入标准的文献后，阅读全文，决定是否纳入。提取资料包括：① 文题、作者姓名、国家、发表年份；②研究对象的人口学特征、胎龄和出生体重等；③本文设定的结局指标。如纳入文献间数据单位不统一，换算成相同单位。通过阅读文献无法获取资料时，电话或邮件联系作者。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 由王凡和岳伟岗根据Cochrane 系统评价手册 5.1.0 版对纳入文献进行偏倚风险评价，意见不一致时咨询田金徽并通过讨论达成一致。

1.6 统计学分析 采用 RevmMan5.3 软件进行 Meta 分析，各效应量均以 95%CI表示。首先通过I2检验评价研究间的异质性，若P>0.05，I2≤50%，以固定效应模型合并；若P≤0.05；I2>50%，以随机效应模型合并。计数资料采用比值比(OR)作为分析统计量。对于连续性资料，如测量工具相同，采用加权均数差(MD)分析；如测量工具不同，采用标准化均数差(SMD)进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到文献 415 篇，最终8篇RCT文献进入本文Meta分析，文献筛选流程见图 1。8篇文献共纳入1 604 例患儿，HFNC 组799例，NCPAP 组 805 例；纳入文献的基本特征见表 1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价 纳入的8篇文献均报告计算机产生随机序列，7篇[5～11]采用分配隐藏；8篇均未采用盲法；从分组例数及结果报告例数判断，8篇文献均无失访，数据完整性好,均无选择性报告研究结果；其他偏倚来源不清楚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 病死率 图2显示，5 篇文献[4,7,8～9,11]报告了HFNC组和NCPAP组的病死率，HFNC组共682 例，病死7例；NCPAP组共 686 例，病死11例；异质性检验(P=0.85，I2=0)，采用固定效应模型合并(OR=0.64,95%CI：0.25～1.62)，两组病死率差异无统计学意义(P=0.35)。

虽然纳入文献无临床异质性(I2=0)，鉴于纳入的早产儿体重范围1 000～2 499 g，故按出生体重均数行亚组分析，出生体重均数≥1 500 g的早产儿，纳入文献[4,9,11]，HFNC组463例，病死1例；NCPAP组470例，病死2例；异质性检验(P=0.60，I2=0)，采用固定效应模型合并(OR=0.61，95%CI：0.08～4.60)，两组病死率差异无统计学意义(P=0.63)；出生体重均数<1 500 g的早产儿，仅纳入1篇文献[8]，HFNC组152例，病死5例；NCPAP组 151例，病死6例；两组病死率差异无统计学意义(P=0.75)。

按早产儿胎龄行亚组分析，胎龄≥28 周的早产儿，纳入文献[4,7,9,11]，HFNC组530例，病死2 例；NCPAP组535例，病死5例；异质性检验(P=0.79，I2=0)，采用固定效应模型合并效应量(OR=0.45，95%CI：0.10～2.0)，两组病死率差异无统计学意义(P=0.29)。胎龄<28 周早产儿，纳入文献[8]，HFNC组152例，病死5例；NCPAP组151例，病死6例；两组病死率差异无统计学意义(P=0.75)。

表1 纳入文献的基本情况

注 T：试验组，干预措施为经鼻高流量氧疗；C：对照组，干预措施为经鼻持续气道正压通气；NR：未报告。结局指标：①病死率；②治疗失败需气管插管情况；③BPD；④气漏；⑤肺部感染；⑥肺表面活性物质应用；⑦鼻部损伤

图2 HFNC和NCPAP治疗早产儿的病死率比较

2.3.2 气管插管率 图3显示，8 篇文献描述了HFNC组和NCPAP组气管插管率，HFNC组799 例，气管插管123例；NCPAP组805例，气管插管107例；异质性检验(P=0.07，I2=46%)，采用固定效应模型合并(OR=1.19，95%CI：0.90～1.58)，两组气管插管率差异无统计学意义(P=0.22)。

按早产儿体重行亚组分析，体重均数≥1 500 g患儿：HFNC组505例，气管插管87 例；NCPAP组 513例，气管插管60例；异质性检验(P=0.15，I2=43%)，采用固定效应模型合并(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26)，两组气管插管率差异有统计学意义[4,9～11](P=0.01)。体重均数<1 500 g患儿：HFNC组227例，气管插管29 例；NCPAP组226例，气管插管39例；异质性检验(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型合并(OR=0.69,95%CI：0.40～1.17)，两组气管插管率差异无统计学意义(P=0.17)。

图3 HFNC和NCPAP治疗早产儿的气管插管率比较

按早产儿胎龄行亚组分析，胎龄均数≥28 周患儿：HFNC组623例，气管插管95 例；NCPAP组629例，气管插管65例；异质性检验(P=0.25，I2=25%)，采用固定效应模型合并(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22)，两组气管插管率差异有统计学意义[4～5,7,9～11](P=0.008)。胎龄均数<28 w患儿：HFNC组243例，气管插管30 例；NCPAP组 241例，气管插管40例；异质性检验(P=0.65，I2=0%)，采用固定效应模型合并(OR=0.69,95%CI：0.41～1.17)，两组气管插管率差异无统计学意义[6～8](P=0.17)。

2.3.3 次要结局指标 6篇文献[4,6～10]描述了BPD发生率，HFNC组470 例，BPD 89 例；NCPAP组469 例，BPD 103 例；异质性检验(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型合并(OR=0.79,95%CI：0.56～1.13)，两组BPD发生率差异无统计学意义(P=0.20)。

6 篇文献[4,7～11]描述了气漏情况，HFNC组724 例，气漏6 例；NCPAP组730例，气漏15 例；异质性检验(P=0.32，I2=15%)，以固定效应模型合并(OR=0.45,95%CI：0.19～1.08)，两组气漏发生率差异无统计学意义(P=0.07)。

2 篇文献[9～10]描述了肺部感染情况，HFNC组200例，肺部感染10例；NCPAP组201 例，肺部感染13 例；采用固定效应模型合并(OR=0.75,95%CI：0.32～1.77)，两组肺部感染率差异无统计学意义(P=0.52)。

4 篇文献[5～6,8,11]描述了鼻部损伤情况，HFNC组505 例，鼻部损伤 97例；NCPAP组 512例，鼻部损伤167例；异质性检验(P=0.30，I2=17%)，采用固定效应模型合并(OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09)，两组鼻部损伤差异有统计学意义(P<0.0001)。

3篇文献[9～11]描述了肺表面活性物质的应用情况，HFNC组 478 例，122 例应用 肺表面活性物质；NCPAP组 487例，110 例应用肺表面活性物质；异质性检验(P=0.25，I2=28%)，采用固定效应模型合并(OR=1.19,95%CI：0.87～1.63)，两组肺表面活性物质应用率差异无统计学意义(P=0.29)。

3 讨论

国内外HFNC和NCPAP在成人患者中的应用较普遍，2017年1篇Meta分析[12]显示，HFNC应用于成人呼吸衰竭患者有明显优势：与普通吸氧装置(面罩)比较，可降低气管插管率，舒适性更好，患者更易接受；与无创正压通气相比，气管插管率和病死率差异无统计学意义。本文系统检索早产儿应用 HFNC和NCPAP的相关文献，最终8篇英文文献纳入Meta分析，均为RCT，多为近年发表，文献偏倚风险评估中除均未采用盲法外，随机分组充分，均采用了分配隐藏，无失访，文献整体质量较高。

Meta 分析结果显示，HFNC组病死率(P=0.27)、气管插管率(,P=0.22)，BPD(P=0.20)、气漏(P=0.07)、肺部感染(P=0.52)发生率和肺表面活性物质应用率(P=0.29)与 NCPAP组比较差异无统计学意义。HFNC组鼻部损伤发生率低于NCPAP组(P<0.0001)。HFNC治疗时，鼻塞小巧舒适，与鼻腔内壁间存在一定空隙，从而减少了鼻损伤的发生；NCPAP治疗时，为了尽量避免鼻塞周围漏气，鼻塞需尽可能贴近鼻高腔内壁，增加了鼻损伤。亚组分析显示，出生体重均数≥1 500 g的患儿中，NCPAP组气管插管率低于HFNC组，差异有统计学意义(P=0.01)；胎龄≥28周的患儿，NCPAP组气管插管率低于HFNC组，差异有统计学意义(P=0.008)。其原因可能与体重<1 500 g、胎龄<28周患儿治疗失败率高有关。

Kahramaner等[13]认为，在早产儿中HFNC可作为一种有效的新型无创支持通气手段。本文Meta分析结果与Fleeman等[14]和Kotecha等[15]的结果一致，HFNC组和NCPAP组病死率、气管插管率、BPD和气漏发生率差异均无统计学意义，而在降低鼻部损伤方面NFNC具有优势。本文亚组分析结果显示，体重≥1 500 g或胎龄≥28周的患儿中，NCPAP组较HFNC组在降低气管插管率方面更有优势。需要注意的时，与本文不同，文献[14,15]纳入研究对象均为新生儿及儿童。

本文局限性： ①纳入文献、病例数较少；②未检索到国内相关RCT研究。今后有待于在国内进行大样本多中心RCT研究。

综上所述，HFNC应用于早产儿的疗效和安全性有待进一步证实，其鼻部损伤发生率低于NCPAP。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Theefficacyandsafetyofhigh-flownasalcannulaeoxygentherapyinprematureinfants:ameta-analysis

TANGQin-qin1,XUDing1,WANGFan1,YUEWei-gang2,TIANJin-hui3,4

(1TheSecondHospitalofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 2TheFirstHospitalofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 3EvidenceBasedMedicineCenterofLanzhouUniversity;Lanzhou730000,China; 4KeyLaboratoryofEvidenceBasedMedicineandClinicalTransformationofGanSuProvince,Lanzhou730000,China)

Corresponding Author：XU Ding, E-mail: xud@lzu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of high-flow nasal Cannulae (HFNC) oxygen therapy in premature infants. MethodsRCT studies were identified by a systematic search in Medline, the Cochrane Library, Web of Science, Embase, Chinese Knowledge Network, VIP, CBM and Wanfang database, from its establishment to March 31, 2017. The primary outcome was hospital mortality and the incidence of mechanical ventilation (tracheal intubation). The secondary outcome included BPD, air leakage, pulmonary infection, nasal trauma,and application of pulmonary surfactant. ResultsEight articles were included in the meta-analysis, and 1 604 children were included, including 799 cases in HFNC group, 805 cases in NCPAP group. 8 articles were reported in the random sequence of the computer, 7 mentioned the use of the allocation of hidden, 8 papers were lost, data integrity was good, the results of the reports were not selective, other bias was not clear. There was no significant difference in mortality and intubation rate between the two groups. The tracheal intubation rate of NCPAP was lower than HFNC group in children with mean weight ≥1 500 g(OR=1.58,95%CI：1.11～2.26，P=0.01)and gestational age more than 28 weeks(OR=1.58,95%CI：1.13～2.22，P=0.008).There was no significant difference in the incidences of BPD, air leakage and pulmonary infection and the rate of pulmonary surfactant application between the two groups.The incidence of nasal trauma HFNC group was lower than that of NCPAP (OR=-0.14,95%CI：-0.19～-0.09，P<0.0001).ConclusionThe efficacy and safety of HFNC in premature infants should be further confirmed, but it has obvious advantages in reducing the incidence of nasal injury

High-flow nasal cannulae; Nasal continuous positive airway pressure; Premature infants; Meta-analysis

1兰州大学第二医院 兰州，730000；2兰州大学第一医院 兰州，730000；3兰州大学循证医学中心 兰州，730000；4甘肃省循证医学与临床转化重点实验室 兰州，730000

徐丁，E-mail:xud@lzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.004

2017-04-28

2017-06-10)