地屈孕酮片联合中药人工周期治疗子宫内膜异位症致不孕疗效观察

付蒙，吕晓杰

（北京市海淀区妇幼保健院妇产科，北京100080）

地屈孕酮片联合中药人工周期治疗子宫内膜异位症致不孕疗效观察

付蒙，吕晓杰

（北京市海淀区妇幼保健院妇产科，北京100080）

目的探讨地屈孕酮片联合中药人工周期治疗CA125阳性子宫内膜异位症（EMT）致不孕患者的临床疗效。方法将2013年1月至2015年6月收治的CA125阳性EMT不孕患者136例，随机分为观察组和对照组，各68例，观察组给予地屈孕酮片联合中药人工周期治疗，对照组患者仅给予地屈孕酮片治疗，3个月经周期为1个疗程，连续治疗2个疗程，随访1年，比较两组患者妊娠率及未妊娠患者血清激素水平、痛经发生率、合并子宫内膜息肉(EP)比例、合并未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)比例。结果随访中，观察组成功妊娠率为48.51%，显著高于对照组的25.00%(P＜0.05)；观察组治疗后未孕者痛经比例为13.33%，CA125为(20.6±4.7)U／m L，FSH／LH＞2者为13.33%，PRL＞25 ng／mL者为10.00%，显著低于对照组的34.88%，(36.8±6.5)U／mL，34.99%，32.56%(P＜0.05)；观察组治疗后未孕者合并EP(10.00%)、合并LUFS比例(26.67%)均低于对照组的13.95%和41.86%，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均未出现严重不良反应。结论地屈孕酮片联合中药人工周期治疗方案可缓解痛经，显著改善EMT致不孕患者卵巢功能，有助于提高临床妊娠率。

子宫内膜异位症；不孕；地屈孕酮片；中药人工周期

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）是指在子宫腔被覆内膜及子宫肌层以外的部位出现子宫内膜腺体和间质的生长、浸润[1]，轻者多无症状，中重度患者多合并卵巢功能改变，影响受孕[2]。对EMT致不孕患者常采用腹(宫)腔镜手术联合术后注射促性腺激素释放激素（GnRH－a）的治疗方案[3]，但患者须承受手术痛苦，且术后依然有较高的复发率。研究证实，结合月经周期雌孕激素的波动变化，采用中药人工周期疗法可促使下丘脑－垂体－卵巢轴的调节功能得以改善，诱发排卵并促进黄体发育[4]。本研究中对血清CA125阳性的EMT致不孕患者采用地屈孕酮片联合中药人工周期调节治疗方案，旨在探索EMT致不孕新的治疗方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：依据中华医学会妇产科学分会2007年制订的《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[5]确诊。中医肾虚血瘀型辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》相关标准，即月经不调或停闭，经量或多或少，色黯；头晕耳鸣，腰酸膝软，精神疲倦；舌质淡，苔薄，脉沉细。

纳入标准：研究经医院医学伦理委员批准，并获患者知情同意，签订随访协议书。年龄20～35岁；卵巢型EMT；同一伴侣正常性生活未避孕而未孕1年以上；糖类抗原CA125≥30U／mL，中医辨证为肾虚血瘀型。

排除标准：单侧或双侧输卵管不通；男方生殖功能异常；子宫内膜结核、妇科肿瘤疾病、造血系统、心血管系统等严重原发性疾病及精神疾病；3个月内服用过避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物、GnRH－a等药物；1年内行EMT保守性手术治疗；药物过敏史。

病例选择与分组：选取2013年1月至2015年6月医院收治的血清CA125阳性EMT致不孕患者136例，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组68例。两组患者临床特征比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较(n＝68)

1.2 方法

对照组从排卵后开始口服地屈孕酮片（荷兰雅培生物制药有限公司，进口药品注册证号H20130110，规格为每片10 mg），1片／次，2次／日，连服10 d，3个月经周期为1个疗程，连续治疗2个疗程。

观察组分别在经前期、经期、经后期辨证后给予中药组方，连用3个月经周期；在服用经前期方药时加服地屈孕酮片，用法、用量、用药周期同对照组。经前期方：生地、赤芍、党参、肉苁蓉各20 g，菟丝子、炒杜仲、山药各12 g，川续断、补骨脂、桑寄生、香附各10 g，炙甘草6 g。从排卵第l天开始服药，每日l剂，1日2次，连服10 d。经期方：赤芍、丹参各20 g，当归、熟地各12 g，水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓各10 g，路路通、枳壳、制香附、丹皮各6 g。从月经第l天开始服药，每日l剂，水冲服，1日2次，连服5 d。经后期方：黄芪30 g，菟丝子、熟地各20 g，制苍术、制首乌、香附、白芍、三七、石斛各10 g，炙甘草6 g。于月经第6 d开始服药，每日l剂，水冲服，1日2次，连服10 d。

两组患者通过观察宫颈黏液来预测排卵，治疗期间指导性生活，并关注有无药物不良反应，如受孕则予安胎治疗，如肝肾功能异常则终止服药。

1.3 观察指标及疗效判定标准

自治疗开始随访1年，治疗前检测患者血清CA125及卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、孕酮(P)等性激素指标；治疗开始第1个月经周期干净后3～7 d行阴道B超查卵泡情况，检查有无合并子宫内膜息肉（EP）、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）；记录随访中妊娠情况；随访结束前最后1次月经第3～5日对未孕患者检测患者CA125及上述性激素指标，最后1次月经干净后3～7 d内对未孕患者复查阴道B超，检查有无EP及LUFS合并症。比较两组治疗后成功妊娠率，未妊娠患者治疗前后CA125水平及FSH／LH＞2，PRL＞25 ng／m L比例及合并EP，LUFS比例。其中，月经干净后3～7 d内阴道B超检查见内膜不均匀增厚或见高回声团判定为EP；P＞3 ng／m L，B超查卵巢见成熟卵泡继续存在或增大，多呈点状回声或变为囊实性，透声欠佳，判定为LUFS[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件分析。定量数据经检验符合正态分布，采用t检验；定性数据比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。治疗过程中，观察组患者有11例主诉腹胀，5例出现恶心症状；对照组患者4例出现恶心症状。两组均未出现严重不良反应，上述患者亦未予特殊干预，1周左右症状消失，均未出现因不能耐受而停药病例。

表2 两组患者成功妊娠率与未孕者痛经比例比较[例(%)，n＝68]

3 讨论

口服地屈孕酮片是临床治疗EMT致不孕的常用方法。通过补充外源性孕激素，刺激卵巢局部孕酮分娩，有效诱发LH峰，孕酮作用于卵泡受体，诱发前列腺素(PG)合成，通过PG受体信号途径释放溶酶体，降解基底膜，使卵泡破裂，促进卵子排出。同时，地屈孕酮片无肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素的作用，促排卵具有其他孕激素不具备的优势[7]。

表3 两组未孕患者血清CA125及性激素水平比较(s)

表3 两组未孕患者血清CA125及性激素水平比较(s)

组别CA125(U／mL)FSH／LH＞2[例（%）]PRL＞25 ng／mL[例（%）]治疗后20.6±4.7 36.8±6.5 5.024＜0.001治疗前54.0±11.3 51.7±10.1 0.912 0.365 t值14.948 8.135 P观察组（n＝30）对照组（n＝43）t／2值P值＜0.001＜0.001治疗前14(46.67) 18(41.86) 0.166 0.684治疗后4(13.33) 15(34.99) 4.263 0.039 2值7.937 0.443 P值0.005 0.506治疗前9(30.00) 12(27.91) 0.038 0.846治疗后3(10.00) 14(32.56) 5.034 0.025 2值3.750 0.221 P值0.053 0.639

表4 两组未孕患者合并EP及LUFS情况比较[例(%)]

中医认为，EMT属于瘕范畴，内膜异位致血淤瘕结于下焦少腹，伤及任冲及肾而致不孕[8]。经前期也就是黄体期，是重阴下泄、让位于阳的过程，此期最大的特点为阳气增长，基础体温升[9]，阳长是为了温煦子宫，为受孕或排经做准备。因此，黄体期的治疗重点是补肾健脾，方用生地、赤芍、党参、肉苁蓉、菟丝子、炒杜仲、山药、川续断、补骨脂、桑寄生、香附等，君药以肉苁蓉、山药扶助正气，臣药党参、生地、桑寄生等益气健脾，续断、菟丝子、杜仲、补骨脂等加强补肾、助阳之力，共同促进黄体功能恢复[10]。经期即经血排出子宫的过程，气为血之帅，气行则血行，因此月经期重在理气活血、调经补肾。经期方用赤芍、丹参、当归、熟地、水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓、路路通、枳壳、制香附、丹皮等中药，主攻行气破血、软坚散结、活血化瘀，以确保经血顺畅排出。经后期即卵泡期，机体开始了阴长阳消的运动，只有阴长才能促进卵子、血海及津液的发育和提高。EMT患者常表现为重阴偏盛，不能进入经间排卵期，从而发生LUFS。因此，本期当以滋阴养血为主，兼顾补肾活血，促进卵泡逐渐发育成熟。本研究中经后期方用黄芪、菟丝子、熟地、制苍术、制首乌、香附、白芍、三七、石斛、炙甘草，方中白芍、黄芪、熟地、制首乌补血养阴，菟丝子温补肾阳，佐以苍术、石斛祛湿化浊，香附、三七行气化瘀，以促气血活动。

CA125为存在于体腔上皮的表面抗原，EMT患者血清CA125水平明显升高，为正常子宫内膜分泌的2～4倍[11]；生理状态下，卵巢能分泌抑制素抑制FSH的分泌，当卵巢功能下降时，LH水平升高，抑制素分泌减少，FSH水平升高更显著，FSH／LH＞2～3.5提示卵巢储备功能不良[12]；PRL可由人垂体前叶泌乳素细胞、妊娠子宫的蜕膜组织、分泌晚期的子宫内膜组织分泌，具有调节卵巢黄体功能、催乳及免疫调节的作用，PRL＞25 ng／mL多提示高泌乳素血症倾向[13]。EMT患者内膜组织中抑细胞凋亡基因及促细胞增殖基因表达均同时增加，引起内膜组织细胞活跃增生，常诱发内膜EP的生长[14]，EP可影响受精卵着床和子宫内膜容受性而导致不孕。LUFS是指正常月经周期中正常发育卵泡到排卵期时未能破裂而继续生长，目前认为，LUFS的主要原因是月经中期LH峰值不足或无LH高峰而影响排卵[15]。

本研究结果显示，观察组患者治疗后成功妊娠率显著高于对照组，观察组治疗后未孕患者痛经比例、CA125水平、FSH／LH＞2比例、PRL＞25 ng／m L比例均显著低于对照组，而合并EP，LUFS比例亦不同程度低于对照组。可见，地屈孕酮片联合中药人工周期治疗EMT不孕患者可显著改善临床症状，改善卵巢功能，有助于提高临床妊娠率。

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Efficacy of Dydrogesterone Tab lets Com bined w ith A rtificial M enstrual Cycle Induction by Traditional Chinese M edicine in Treating In fertility Caused by Endom etriosis

Fu Meng,LüXiaojie

(Department of Obstetrics and Gynecology,Haidian Maternal and Children Health Hospital,Beijing,China 100080)

Objective To observe the clinical efficacy of Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine(TCM)in treating CA125positive infertility caused byendometriosis(EMT).M ethods Totally 136 patients with CA125positive infertility caused by EMT from January 2013 to June 2015 were selected and random ly divided into the observation group and the control group,68 cases in each group.The observation group was given Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM,the control group was given Dydrogesterone Tablets.Three menstrual cycles for a course,continuously for 2 courses,all patients were followed up for 1 year.The pregnancy rate in the two groups were compared,besides,the serum hormone level,incidence of dysmenorrhea,proportion of endometrial polyps(EP),proportion of luteinized unruptured follicles syndrome(LUFS)in non－pregnant women in the two groups were also compared.Results During follow－up,the successful pregnancy rate of the observation group was 48.51%,which was significantly higher than 25.00%of the control group(P＜0.05).After treatment,the incidence rate of dysmenorrhea in the observation group was 13.33%,CA125was(20.6±4.7)U／mL,proportion of FSH／LH＞2 was 13.33%, proportion of PRL＞25 ng／m L was 10.00%,which were significantly lower than 34.88%,(36.8±6.5)U／m L,34.99%,32.56%in the control group(P＜0.05).After treatment,the proportions of non－pregnant women associated with EP(10.00%),LUFS(26.67%) in the observation group were lower than 13.95%and 41.86%in the control group,but the differences without statistically significance(P＞0.05).There were no serious adverse reactions in the two groups.Conclusion Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM can significantly alleviate dysmenorrhea,significantly improve the ovarian function of EMT infertility patients,and help to improve the clinical pregnancy rate.

endometriosis;infertility;Dydrogesterone Tablets;artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.014

R969.4；R984

A

1006－4931(2017)11－0044－04

2016－07－13；

2017－02－05)