四种肿瘤标志物联合检测对胆管癌诊断价值

崔大鹏 韩磊 张迎春

·论著·

四种肿瘤标志物联合检测对胆管癌诊断价值

崔大鹏 韩磊 张迎春

目的 探讨四种肿瘤标志物联合检测对胆管癌临床诊断及病理分期的应用价值。方法 回顾性分析普通外科和消化内科214例胆道疾病患者病历资料，根据病变性质分为胆管癌组(n=52)和胆管良性病变组(n=162)，另取我院体检中心40例健康体检者作为正常对照组，分析3组血清糖链抗原19-9(CA19-9)、糖链抗原242(CA242)、细胞角素片段抗原21-1(CYFRA21-1)及血清细胞间黏附分子-1(sICAM-1)指标。结果 四种肿瘤标记物在胆管癌组中阳性率较高，除CA242外差异均有统计学意义(P<0.05)；四种肿瘤标记物在胆管癌组中浓度较高，差异均有统计学意义(P<0.05)；四种肿瘤标记物联合检测对诊断胆管癌的敏感性、特异性及准确性都较高，与单独检测(CA19-9特异性和准确性除外)比较差异均有统计学意义(P<0.05或<0.01)。四种肿瘤标志物仅YFRA21-1在胆管癌TNM分期中差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1联合检测对胆管癌的定性诊断有一定价值，对胆管癌的病理分期诊断价值有限。

胆管癌；肿瘤标志物；CA19-9；CYFRA21-1；sICAM-1；CA242

目前胆管癌的发病率逐年升高，已经成为继肝癌之后的第二大肝胆系肿瘤，约占所有人类恶性肿瘤的0.2%，严重威胁着人类的生命健康，因此提高胆管癌的早期诊断率尤为重要[1,2]。肿瘤标志物检测是早期发现胆管癌的有效途径之一，但单一检测肿瘤标志物敏感性和特异性往往不够，假阴性率和假阳性率过高[1-3]。联合检测≥2种的肿瘤标志物可提高诊断的敏感性和特异性[4]。本文通过检测胆管病变患者和正常人血清中糖链抗原19-9(CA19-9)、糖链抗原242(CA242)、细胞角素片较抗原21-1(CYFRA21-1)及细胞间黏附分子-1(sICAM-1)水平，探讨四种肿瘤标志物联合检测对胆管癌诊断及病理分期的临床意义。

1 资料与方法

1．1 一般资料 回顾性分析我院2012年1月至2015年10月期间经病理证实为胆管癌患者52例，其中男34例，女18例;平均年龄(61.39±5.62)岁。胆道良性疾病162例，其中男98例，女64例;平均年龄(60.73±5.31)岁。健康体检者40例，其中男20例，女20例;平均年龄(58.54±5.42)岁。所有患者均经B超、CT、内窥镜逆行胆胰管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造影(MRCP)等证实有胆道结石、胆管囊肿、胆管癌等病变，临床症状有黄疸、肝区不适、腹胀腹痛、乏力纳差、胆红素升高等表现。排除肝癌、胃癌、胰腺癌等其他疾病及全身情况不能耐受手术者。

1．2 检测方法 所有入选对象清晨空腹抽取静脉血3 ml，分离血清，-80℃保存，均采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，操作严格按说明书进行，CA19-9、CA242、CYFRA21-1、sICAM-1正常值范围分别为0～40 U/ml、0～20 U/ml、0～3 U/ml、130～297 ng/ml。

2 结果

2.1 CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1阳性率比较 四项肿瘤标志物的阳性率在胆管癌组中较高，CA19-9阳性率达到90.4%，CYFRA21-1 和sICAM-1在胆管癌组中相比较CA19-9与CA242的阳性率较低，但其阳性率除CA242外其余3项指标均高于胆道良性病变组和正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1浓度比较 四种标志物浓度都高于正常范围，尤其是CA19-9与 sICAM-1浓度在胆管癌组中最高，3组血清肿瘤标志物CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1(两两比较)差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 血清中CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1单独或联合检测对胆管癌诊断价值 单独检测对诊断胆管癌的敏感性、特异性及准确性都较差，而联合检测四种肿瘤标志物使其准确性、特异性及准确性分别提高至90.4%、83.7%、85.0%。该四种肿瘤标记物联合检测优于单项检测。见表3。

表1 胆管癌组、良性胆道病变组及正常对照组血清A19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1阳性率比较 %

注：与胆管癌组比较，*P<0.05；与胆道良性疾病组比较，#P<0.05

组别CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)胆管癌组(n=52)589.1±168.668.6±24.38.1±4.31097.6±354.8胆道良性疾病组(n=162)142.9±40.2*23.8±9.2*2.7±1.5*544.9±208.2*正常组(n=40)19.8±8.4*#17.9±6.0c*#1.6±0.9*#180±102.7*#

注：与胆管癌组比较，*P<0.05；与胆道良性疾病组比较，#P<0.05

2.4 血清中四种肿瘤标志物浓度的检测对胆管癌TNM分期的影响 血清肿瘤标志物CA19-9、CA242及sICAM-1在胆管癌TNM分期中差异均无统计学意义(P>0.05)；YFRA21-1在胆管癌TNM分期中差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 血清CA19-9、CA242、CYFRA21-1及sICAM-1 对胆管癌诊断的评价 %

注：与四种联合检测比较，*P<0.05

分期CA19-9(U/ml)CA242(U/ml)CYFRA21-1(U/ml)sICAM-1(ng/ml)Ⅰ+Ⅱ期540.3±140.656.5±28.44.3±1.51080.6±291.4Ⅲ+ⅣA+ⅣB期551.7±137.155.1±30.36.9±4.0*1069.3±300.1

注：与Ⅰ+Ⅱ期比较，*P<0.05

3 讨论

胆管癌起病隐匿，缺乏特异性的临床表现，早期很难被发现，而部分胆管良性病变与胆管癌临床表现及影像学特征很相似，因此经常遇到难以确定性质的胆管病变患者，给进一步治疗带来困难[5]。肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放或机体对肿瘤细胞产生反应时的一类物质，其在正常组织细胞中产生极少或不产生[6]。目前，肿瘤标志物检测已成为诊断胆管癌的重要手段之一，血清肿瘤标志物联合检测有助于胆管癌的术前诊断，对隐匿性病灶的检出也有帮助[7]。

CA19-9主要分布于正常胎心、胰腺、胆囊、肝、肠等组织，成人则存在于胰、胆管上皮处，以他唾液黏蛋白形成存在于血清中，含量甚微，其正常值<37×103U/L(>95%)[8]。文献表明CA19-9在胆管癌中阳性检出率最高，但CA19-9在多种消化系统疾病中均有表达，致使CA19-9的特异性受限，故对胆管癌的诊断还需多种方法的联合应用[9,10]。

CA242是一种唾液酸化的糖蛋白，在正常组织中含量甚微，同CA19-9相似，在许多消化道恶性肿瘤中都会升高。而单一检测CA242对诊断胆管癌的特异性及准确性均较低[4]。

CYFRA21-1为细胞角蛋白19(CK19)的一个可溶性片段，在健康人的血清中基本不存在，目前被认为是一种主要用于检测肺癌的肿瘤标志物，但在胆管癌患者血清中含量高于9 ng/ml，因CYFRA21-1是一种特异度高但敏感度低的肿瘤标志物，联合检测CA19-9有助于提高检出率[11]。同时CYFRA21-1浓度的水平与胆管癌的TNM分期有关也是判断胆管癌预后的一个重要指标[11]。当细胞发生癌变时，由于肿瘤细胞的坏死溶解而使CYFRA21-1释放，使血中含量增高且能反映病情的预后和治疗效果，由于CK19的血清产物CYFRA21-1为非特异性肿瘤标志物，因此单一检测CYFRA21-1的意义较小。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一，sICAM-1具有与淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)结合的能力，肝脏内T细胞比外周血T细胞表达更多的LFA-1抗原。在各类肝炎、肝硬化组织中不管其病因如何，sICAM-1表达均升高，且肝细胞、胆管上皮细胞、淋巴细胞、成纤维细胞均表达阳性[12]。同时sICAM-1的检测与黑色素瘤具有相关性，单一检测sICAM-1不能排除其他疾病干扰。覃理灵等[13]的研究中sICAM-1联合其他肿瘤标志物检测胆管癌的敏感性和特异性均较高。

本研究表明，上述四种肿瘤标志物在胆管癌血清中的水平均高于良性胆道病变组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，联合检测四种肿瘤标志物可提高胆管癌诊断的水平，对胆管癌的诊断有较大的临床指导价值。综合分析各种指标的诊断效能，并考虑患者的经济负担，我们认为CA19-9、CA242、sICAM-1和CYERA21-1组合对诊断胆管癌的意义较大，在一定程度上弥补单一检测的不足，使得胆管癌的漏诊率降低。而对胆管癌TNM分期影响的研究中，我们发现胆管癌患者血清中CYFRA21-1水平差异有统计学意义(P<0.05)，而sICAM、CA19-9和CA242对胆管癌TNM分期影响较小，无统计学意义。因此，肿瘤标记物联合检测对胆管癌的诊断具有临床意义，而对胆管癌TNM分期有待进一步研究。

1 徐志杰，王济明．190例肝外胆管癌临床诊疗分析.医药前沿，2012,2:140-141.

2 詹茜，沈柏用，邓侠兴，等．132例胆管癌的临床诊治比较分析．肝脏，2010，15：90-92．

3 夏锋，王曙光，郑姬，等.十二种肿瘤标志物联合检测在胆管癌诊断中的价值．中华肝胆外科杂志，2008，14：92-94．

4 陈微微，周思思，严苏.血清CA199、CA242联合检测诊断胆管癌的价值．浙江临床医学，2014，16：368-369．

5 霍蓉晖，刘雄昌，高春利．影像学、组织细胞学及肿瘤标志物检查在胆管癌诊断价值中的对比性研究中．国医师进修杂志，2010，33：58-60．

6 曾显坤．联合检测血清及胆汁中CA199和CEA对胆管癌诊断的临床意义．实用检验医师杂志，2014，6：18-20．

7 Ramage JK,Donaghy A,Farrant JM,et al．Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.Gastroenterology，1995，108：865-869．

8 孔宪涛．肿瘤特异性抗原的研究现状及检测．中华检验医学杂志，2000，23：56-58．

9 熊会玲，吴杰，范彦，等．肿瘤标志物CA19-9、CEA和CA125联合检测对胆管癌诊断价值的评估．实用医学杂志，2013，29：4006-4009．

10 熊会玲，范彦，胡美，等．血清CA199对良恶性胆道疾病的意义．临床消化病杂志，2013，25：327-329．

11 吴嘉钏，刘磊，蒋唯松，等．血清肿瘤标志物在胆管癌诊断中的现状．国际消化病杂志，2014，34：206-210．

12 孙自勤，王要军，权启镇．慢性肝病患者血清ICAM-1和炎性细胞因子测定．免疫学杂志，1999，15：197．

13 覃理灵，石青峰，廖维甲，等．sICAM-1、CA199、CEA三种肿瘤标志物联合检测在胆管癌诊断中的价值．中国实验诊断学，2010，14：413-415．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.032

项目来源：张家口市科学技术研究与发展计划项目(编号：1421150D)

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2017-02-13)