依折麦布治疗非肥胖的非酒精性脂肪肝患者疗效观察

许瑞华 辛庆锋

依折麦布治疗非肥胖的非酒精性脂肪肝患者疗效观察

许瑞华 辛庆锋

目的 观察依折麦布治疗非肥胖的非酒精性脂肪肝的临床疗效。方法 选择2013-01—12在某院肝病科诊治的非肥胖非酒精性脂肪肝患者76例，随机分为对照组和观察组，观察组在对照组治疗基础上加服依折麦布调控胆固醇代谢。疗程均为24周。观察两组患者治疗前后临床疗效、血清生化指标和肝脏彩色超声评分的变化。结果 治疗24周后，观察组和对照组总有效率分别为89.47%和68.42%，观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组血液ALT、AST、TC和LDL-C指标均较照组改善明显，组间差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后肝脏彩超评分低于治疗前和对照组治疗后，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 依折麦布可以通过强化调控胆固醇代谢，改善肝功能酶学指标和肝脏脂肪变性，进而提高非肥胖的非酒精性脂肪肝患者临床治疗疗效。

依折麦布；非肥胖；非酒精性脂肪肝；肝脏脂肪变性

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是肝功能异常的常见原因，在许多国家其发病率呈增加趋势。NAFLD包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎，后者可发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。尽管肥胖和(或)胰岛素抵抗被认为是非酒精性脂肪性肝病的常见原因，然而临床上仍有较大比例NAFLD患者并无肥胖。相对于肥胖NAFLD患者，非肥胖的NAFLD患者没有表现出明显的胰岛素抵抗和血清脂肪细胞因子水平异常，总能量和碳水化合物的摄入量较低，但胆固醇摄入量更高以致内脏脂肪含量两者之间水平没有显着差异[1-2]。因此，抑制胆固醇的吸收可能提供一种新的非肥胖的NAFLD治疗策略。本研究选择胆固醇吸收抑制剂依折麦布作为受试药物，以非肥胖的NAFLD患者作为受试人群，通过比较肝功能、血脂、胰岛素抵抗等生化指标和肝脏超声变化观察其临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013-01—12期间在我院肝病科诊治的非肥胖的NAFLD患者76例，入组标准：符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》诊断标准且体重指数(Body Mass Index，BMI)＜25 kg/m2。其中男45例，女31例，年龄33～69岁，平均年龄(42.48±3.71)岁。依据治疗方法分为两组，每组各38例，两组患者在年龄、性别、病程、肝功能指标、血脂指标、临床表现、病程等指标间的差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者治疗上均给予饮食、运动、健康教育等指导和基础疾病治疗，其区别在于：①对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊(北京赛诺菲制药公司，国药准字H20059010)，456 mg/次，3次/d，疗程24周。②观察组在对照组基础上加服依折麦布(益适纯，10 mg/d，默沙东公司)辅助强化调脂，疗程24周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判断标准 疗效判定标准参考文献[4]拟定，治愈：临床症状消失，肝脏彩超示脂肪肝特征消失，血清生化指标恢复正常；显效：主要症状消失或明显减轻，血清生化指标接近正常，肝脏彩超示脂肪肝特征显著改善；有效：主要临床症状减轻，血清生化指标下降50%以上，脏彩超示脂肪肝特征改善；无效：临床症状无明显改善，血清生化指标下降＜50%，肝脏彩超示脂肪肝特征无改善。总有效率＝(治愈例数＋显效例数＋有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 生化指标 每4周抽取两组患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪(罗氏公司MODULARP800)检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)等指标。

1.3.3 肝脏彩色超声评估 两组患者分别于治疗前和治疗12周和24周进行1次肝脏彩色超声检查，由彩超室专业固定人员进行检查操作。肝脏彩色超声评分方法参考李进等[3]的文献报道方法，评分愈高则脂肪肝程度越重。

1.4 统计学处理 统计分析采用SPSS 16.0统计软件进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率89.47%；对照组总有效率68.42%，观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义(χ2＝5.066 7，P＝0.024 4，表1)。

表1 两组患者治疗前后临床疗效的比较[n(%)]

2.2 血清生化指标组间比较 治疗24周后，对照组和观察组ALT、AST、TC、LDL-C等测定指标水平均较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；与对照组治疗后比较，观察组ALT、AST、TC和LDL-C水平明显降低，差异均有统计学意义(均P＜0.05，表2)。

表2 两组患者治疗前后肝功能酶学和血脂指标的比较(±s)

表2 两组患者治疗前后肝功能酶学和血脂指标的比较(±s)

组别 例数 ALT/(U·L-1) AST/(U·L-1) TC/(mmol·L-1) LDL-C/(mmol·L-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 113.74±8.12 65.08±6.24 87.14±6.42 44.82±6.76 7.38±0.62 4.88±0.52 5.98±0.54 4.46±0.38观察组 38 114.69±7.24 59.46±6.11 85.85±7.07 39.48±5.53 7.41±0.56 3.27±0.54 5.86±0.46 3.52±0.29t值 0.538 3 3.966 9 0.900 0 3.769 1 0.221 4 13.238 8 1.065 5 12.122 1P值 0.592 0 0.000 2 0.371 0 0.000 3 0.825 4 0.000 0 0.290 1 0.000 0

2.3 肝脏彩色超声评估组间比较 两组患者治疗前肝脏彩超评分组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组患者治疗后彩超评分均较治疗前降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后肝脏彩超评分低于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05，表3)。

表3 两组患者治疗前后肝脏彩色超声评分的比较(±s)

表3 两组患者治疗前后肝脏彩色超声评分的比较(±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 38 8.67±2.26 6.81±1.79 3.977 0 0.000 2观察组 38 8.45±2.17 4.35±1.59 9.395 0 0.000 0t值 0.432 8 6.333 8P值 0.666 4 0.000 0

3 讨论

目前，一般认为NAFLD的发病与肥胖和热量的高摄入有关，而肥胖和高热量摄入又与氧化应激和胰岛素抵抗密切相关，因此，NAFLD的治疗性干预措施主要集中在抑制氧化应激和提高胰岛素敏感性的药物上。而Yasutake等[5]的调查研究显示：在非肥胖组非酒精性脂肪肝患者中，过多的胆固醇摄入和过少的多不饱和脂肪酸摄入可能促使非肥胖组NAFLD的发展。在非肥胖的NAFLD患者中，尽管肝细胞中胆固醇过量而胆固醇的合成仍然处于激活状态，提示非肥胖的NAFLD患者的胆固醇代谢处于失调状态。多余的胆固醇可能导致氧化型胆固醇水平升高，激活LXRα-SREBP-1c信号通路，进而增强脂肪酸的合成和肝脏脂肪变性。而Serviddio等[6]的研究发现非肥胖组NAFLD患者LXRα表达上调较肥胖组NAFLD患者更明显。上述理论表明：过多的胆固醇摄入和固醇代谢调控失衡是非肥胖的NAFLD发病的重要原因和机制，因此胆固醇吸收抑制剂可能成为非肥胖的NAFLD患者一个可行的治疗选择。

临床上作为最常用的降低胆固醇的他汀类药物，其存在一个特殊的“6%定律”(初始剂量基础上剂量加倍，降胆固醇作用仅增加6%)，限制了其进一步降低胆固醇效应的发挥。依折麦布是一类新型有效的降脂药物，可通过选择性地结合到肠内胆固醇转运蛋白NPC1L1并抑制其活性，有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量[7-8]。近期的一些研究表明，依折麦布不仅可以预防高脂血症，而且可以减轻NAFLD实验模型动物的肝脂肪变性[9-10]。

基于上述理论，本研究选择依折麦布作为受试药物，通过观察肝功能、血脂和肝脏超声等指标的变化，探究其治疗非肥胖NAFLD患者的临床疗效。结果显示：①在临床疗效方面，观察组总有效率明显优于对照组，组间差异具有统计学意义(P＜0.05)。②在肝功能酶学和血脂测定指标方面，两组治疗后ALT、AST、TC、LDL-C等指标显著改善，且观察组的改善明显优于对照组，组间差异具有统计学意义(P＜0.05)。③在肝脏彩色超声评分方面，观察组的肝脏彩色超声评分改善较对照组明显，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。上述结果均提示依折麦布具有调节胆固醇代谢、改善肝脏功能酶学指标和减轻肝脏脂肪变性，从而明显提高非肥胖的NAFLD患者的临床疗效。

综上所述，依折麦布具有较好的改善肝功能酶学指标、胆固醇代谢及肝脏脂肪变性的作用，能够提高非肥胖NAFLD患者的临床治疗疗效。

[1]Jin YJ，Kim KM，Hwang S，et al.Exercise and diet modification in non-obese non-alcoholic fatty liver disease：analysis of biopsies of living liver donors[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27(8)：1341-1347.

[2]Singh SP，Misra B，Kar SK，et al.Nonalcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)Without Insulin Resistance：Is it Different?[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2015，39(4)：482-488.

[3]李进，李月翠，胡伟跃，等.自拟降脂护肝方联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝的临床研究[J].中华中医药学刊，2015(1)：236-239.

[4]刘浩.护肝降脂方治疗非酒精性脂肪肝50例[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(20)：214-217.

[5]Yasutake K，Kohjima M，Kotoh K，et al.Dietary habits and behaviors associated with nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol，2014，20(7)：1756-1767.

[6]Serviddio G，Blonda M，Bellanti F，et al.Oxysterols and redox signaling in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J].Free Radic Res，2013，47(11)：881-893.

[7]阳诚柏.依折麦布联合阿托伐他汀对高残粒样微粒胆固醇血症患者的疗效[J].中国新药与临床杂志，2014，33(12)：893-896.

[8]Hirayama S，Nakagawa S，Soda S，et al.Ezetimibe decreases serum oxidized cholesterol without impairing bile acid synthesis in Japanese hypercholesterolemic patients[J].Atherosclerosis，2013，230(1)：48-51.

[9]Da HL，Dai HH，Nam KT，et al.Ezetimibe，an NPC1L1 inhibitor，is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis[J].Free Radic Biol Med，2016(99)：520-532.

[10]Wang X，Sugimoto K，Fujisawa T，etal.Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse[J].Hepatology Research，2014，44(1)：102-113.

Objective To observe the clinical effect of ezetimibe on treatment of non-obese patients with nonalcoholic fatty liver.Methods 76 cases of non-obese patients with nonalcoholic fatty liver admitted from January to December，2013 were selected and randomly divided into control group and observation group.The observation group took ezetimibe additionally to regulate cholesterol metabolism besides the treatment

by the control group with a treatment course of 24 weeks.The clinical effect，serum biochemical indicators and color Doppler ultrasound score of liver were observed before and after treatment.Results After 24 weeks of treatment，the total curative effect of the observation group and the control group were 89.47%and 68.42%respectively，the difference was statistically significant(P＜0.05).The level of ALT，AST，TC and LDL-C in observation group were lower than that of control group，the differences between groups had statistical significance(P＜0.05).The liver color Doppler ultrasound score of the observation group was lower than that of the same group before treatment and control group after treatment，there was significant difference between two groups(P＜0.05).Conclusion Ezetimibe can improve liver function indexes and liver steatosis by strengthening the regulation of cholesterol metabolism，increasing the clinical curative effect of non-obese patients with nonalcoholic fatty liver.

Ezetimibe；Non-obese；Nonalcoholic fatty liver；Liver Steatosis

2017-02-27)

1005-619X(2017)07-0760-03

10.13517/j.cnki.ccm.2017.07.039

462002 漯河医学高等专科学校第三附属医院内科