左炔诺孕酮宫内节育系统治疗无排卵型功能失调性子宫出血的疗效

鲁意，李玮，陈聪，吴雪清

(1.温州医科大学附属第三临床学院(温州市人民医院)妇产科，温州 325000，2.温州医科大学附属第一医院妇产科，温州 325000)

左炔诺孕酮宫内节育系统治疗无排卵型功能失调性子宫出血的疗效

鲁意1，李玮1，陈聪1，吴雪清2*

(1.温州医科大学附属第三临床学院(温州市人民医院)妇产科，温州 325000，2.温州医科大学附属第一医院妇产科，温州 325000)

目的 观察左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐，LNG-IUS)治疗无排卵型功能失调性子宫出血(AUB-O)的疗效及其对子宫内膜血管内皮细胞生长因子、雌激素受体和孕激素受体的影响。 方法 将2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，随机分为对照组和观察组，每组39例。在常规治疗基础上，对照组予去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆)口服，观察组予曼月乐治疗。比较两组治疗前与治疗12个月后血红蛋白水平(HGB)、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂体分泌卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)激素水平及子宫内膜厚度，采用SP免疫组织化学检测两组治疗前及12个月后子宫内膜腺体和间质中的血管内皮生长因子(VEGF)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的阳性表达。比较两组的临床疗效、不良反应。 结果 观察组的控制出血及完全止血时间均显著短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗后，两组的血红蛋白水平均较治疗前显著升高(P<0.01)，子宫内膜厚度显著减少(P<0.01)，E2均较治疗前显著降低，P显著升高，且观察组改善程度较对照组更加明显，差异亦有统计学意义(P<0.01)。观察组患者治疗后的子宫内膜腺体及间质中的VEGF阳性率显著高于治疗前，ER、PR阳性率显著低于治疗前(P<0.01)。且治疗后观察组的VEGF阳性率高于对照组，ER、PR阳性率低于对照组(P<0.01)。观察组的的总有效率为94.9%，显著高于对照组的79.5%(P<0.05)。两组的不良反应发生情况无统计学差异(P>0.05)。 结论 曼月乐治疗AUB-O能更好的通过调节子宫内膜ER、PR、VEGF的表达，达到临床治疗效果，且较口服妈富隆更加简便、有效、安全。

左炔诺孕酮； 无排卵型功能失调性子宫出血； 血管内皮细胞生长因子； 雌激素受体；孕激素受体

(JReprodMed2017，26(7)：655-660)

无排卵型功能失调性子宫出血(AUB-O)是神经内分泌失调引起的子宫内膜异常出血，症状为月经周期不规则、经血量较多、经期显著延长以及不规则出血等。内分泌治疗是主要的治疗方法，通过干预雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)达到临床效果。左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)是一种临床应用较为成熟的避孕用品，目前应用于子宫腺肌病、子宫内膜息肉等疾病，治疗经量过多、月经不规律等，疗效确切。本研究运用曼月乐治疗AUB-O患者39例，并观察了其对血管内皮细胞生成因子(VEGF)、ER、PR表达水平的影响，旨在探讨曼月乐治疗AUB-O患者的临床疗效及安全性。

资料和方法

一、一般资料

选择2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，均符合以下纳入标准：(1)符合乐杰《妇产科学》中AUB-O的临床诊断标准；(2)未合并其他严重器质性疾病；(3)患者年龄18～51岁。对所有患者，尤其是未婚女性(18～24岁)患者详细告知治疗过程中可能需要上环、宫腔镜、诊刮等操作及检查，并告知治疗药物可能对体内雌孕激素水平和骨代谢产生的影响，患者均表示知情同意并自愿参与本研究，并签署知情同意书；(4)近3个月未服用性激素类药物；(5)无宫内节育器放置的禁忌症；(6)所有患者均曾出现不规则阴道出血1月，有的病程长达3年，B超检查显示子宫内膜厚度≥5 mm，均需进行宫腔镜、诊刮明确诊断。排除标准：(1)有子宫肿瘤病史；(2)合并心、脑、肾等严重器质性疾病；(3)存在雌孕激素禁忌症。78例患者平均年龄(41.5±11.3)岁；病程1～6个月，平均(3.2±1.3)个月；阴道出血时间为8～37 d，平均(25.7±8.3)d。按照随机数字表法将78例患者随机分为对照组和观察组，对照组39例，平均年龄(41.8±12.7)岁，平均病程(3.1±1.7)个月，阴道出血平均时间(25.9±10.2)d。观察组39例，平均年龄(41.2±12.5)岁，平均病程(3.3±1.9)个月，阴道出血平均时间(25.5±10.7)d。两组在年龄、平均病程和阴道出血时间等在内的基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究已经过本医院医学伦理委员会的审查、批准。

二、治疗方法

所有研究对象入组后均行全面系统的体格检查及宫腔镜、实验室检查，通过诊断学刮宫病理学检查结果显示均无子宫腺肌病、子宫内膜息肉及子宫恶性病变。

1.常规治疗：所有患者均给予常规综合治疗，嘱患者规律作息，按时休息，适当锻炼，避免过度运动、保持心情舒畅以及避免过疲，同时，若患者存在贫血情况，应根据病情，给予铁剂、维生素等治疗贫血的药物治疗，若阴道流血时间较长者，可给予抗菌药物预防感染。

2.内分泌治疗：对照组采用去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆，欧加农，荷兰，批准文号：H20090423)进行治疗：初始剂量2片，q12 h，连续用药2 d后改为2片，qd，连续用药2 d后改为1片，qd，口服20 d停药，在撤药性出血第5 天后重复下一个周期，连续治疗3个周期为1个疗程。观察组于诊断性刮宫术后第5～7天放置左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐，Bayer Schering Pharma Oy，芬兰，国药准字J20090144)治疗，放置后需预防性的运用抗生素3 d预防宫内感染。由专人严格按照操作规范在B超引导下放置，置入时以放置器将定位块接触到宫颈后将缓释系统置入，定期监测。

三、观察指标

1.两组控制出血及完全止血时间：以患者第1次用药后开始计算至观察阴道出血明显减少的时间计为控制出血时间；以患者初次用药开始计算至阴道出血彻底停止的时间计为完全止血时间。

2.血液指标及子宫内膜厚度：比较两组治疗前、治疗后12个月后血红蛋白(HGB)水平、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂体分泌卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)激素水平。同时，通过彩超测量治疗前后患者子宫内膜厚度的变化。

3.子宫内膜VEGF、ER、PR阳性表达：分别于治疗前及12个月后检测两组患者子宫内膜腺体和间质中的VEGF、ER、PR的阳性表达水平。检测方法选择SP免疫组织化学法。SP免疫组织化学染色超敏试剂盒购自武汉博士德生物有限公司(批号：20160721)。所有患者的子宫内膜组织均来源于诊刮的子宫内膜组织。

4.疗效评定：参照文献标准[1]进行临床疗效的评估：(1)痊愈：患者给予药物治疗后，临床症状及体征完全消失且月经规律来潮超过6次/年；(2)显效：患者经治疗后，临床症状消失，月经规律来潮3～6次/年；(3)有效：临床症状较治疗前改善，月经规律来潮<3次/年或未能恢复；(4)无效：用药3 d内阴道出血无明显减少，甚至加重，需改用其他治疗方案者。以痊愈+显效+有效计算总有效率。

5.不良反应：观察并记录两组患者在治疗期间恶心、呕吐等不良反应的发生情况。

四、统计学分析

结 果

一、两组患者控制出血及完全止血时间比较

与对照组相比，观察组患者经治疗后控制出血时间和完全止血时间均明显缩短，差异具有显著的统计学意义(P<0.01)(表1)。

表1 两组的控制出血及完全止血时间 (x-±s)

注：与对照组比较，*P<0.01

二、血液指标及子宫内膜厚度

治疗前，两组的HGB、E2、P、FSH、LH激素水平及子宫内膜厚度在两组之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的HGB水平均较治疗前显著升高(P<0.01)，子宫内膜厚度显著减少(P<0.01)，两组间比较，观察组治疗后HGB高于对照组，子宫内膜厚度少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗后，两组的E2均较治疗前显著降低，P显著升高，且观察组上述指标的改善程度显著优于对照组，差异亦具备显著的统计学意义(P<0.01)。两组的FSH、LH均在治疗前后无明显变化(P>0.05)(表2)。

三、两组治疗前后子宫内膜VEGF、ER、PR阳性表达比较

治疗前两组患者的子宫内膜腺体及间质中的VEGF、ER、PR阳性率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组的子宫内膜腺体及间质中的VEGF阳性率均较治疗前显著升高，ER、PR阳性率显著降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。且治疗后观察组的VEGF阳性率高于对照组，ER、PR阳性率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)(表3)。

四、两组临床疗效比较

观察组患者的临床总有效率为94.9%(37/39)，对照组的临床总有效率为79.5%(31/39)。观察组临床疗效优于对照组，差异具备统计学意义(χ2=4.129，P<0.05)(表4)。

五、两组不良反应比较

两组不良反应主要包括恶心、呕吐及乳房胀痛。治疗期间两组均未出现严重不良反应。两组的不良反应发生率之间的差异无统计学意义(χ2=0.722，P>0.05)(表5)。

表2 两组血液指标及子宫内膜厚度变化(x-±s)

注：与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，▲P<0.01

表3 两组治疗前后子宫内膜VEGF、ER、PR阳性表达比较 [n(%)]

注：与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，▲P<0.01

表4 两组临床疗效比较 [n(%)]

注：与对照组相比，*P<0.05

表5 两组不良反应比较

讨 论

AVB-O是由于女性月经功能紊乱失调且非器质性病变引起的一种子宫不正常出血性疾病，原因与神经内分泌系统功能紊乱有关，在功能性出血中所占比例超过80%。以青春期及绝经过渡期较为常见[1]。研究发现，雌激素对AUB-O的发生发展具有调控作用，大多数AUB-O患者体内ER、PR可显著增高[2-3]，其高表达可导致子宫内膜增加雌孕激素的摄取，从而使子宫内膜过度增生[4]，出现子宫内膜增厚，不能同时脱落及修复，表现为出血量多且持续时间长、周期不规律等表现。而有研究显示，VEGF水平的高低与功能性出血的发生有关，在功能性出血患者中VEGF呈异常降低的情况，与ER、PR的表达呈反向同步[5]，进一步导致子宫内膜血管结构的异常。因此可通过对ER、PR的干预对功能性出血进行治疗，而通过监测VEGF可作为本病临床疗效的评估指标。

目前，临床多采用药物止血、性激素类药物调节周期、促排卵药物及刮宫、子宫内膜电切术等方法治疗该病，从而达到有效减少出血、调整月经周期、减少子宫内膜病变发生的目的[6]，若患者出血量较大，药物控制不理想，必要时还可行子宫切除术[7]。然而考虑患者年龄、生育要求、身心影响、生活质量等因素，药物治疗仍是治疗的首选措施。药物治疗首选通过外源性雌激素的补充，子宫内膜可得到有效修复创面和止血的目的[8]，然后给予口服雌孕激素类药物建立人工月经周期，以使中枢的反馈作用充分发挥而达到治疗目的。左炔诺孕酮及妈富隆是临床治疗AUB-O常用的基本药物，经临床验证具有一定的临床治疗效果[9]。其中，妈富隆是一种雌孕激素复合口服制剂，其雌孕激素的含量较低，其所含的孕激素能够促进子宫内膜向分泌期转变，逐渐变薄并萎缩，从而有效修复内膜创面，发挥止血功效，由于为复合制剂，子宫内膜又不会增生过度，可有效减少月经量。但是由于口服药物的疗程较长，且一些患者会出现无效或者症状反复等情况[10]。左炔诺孕酮缓释系统是局部用药制剂，通过置于子宫腔内，可在局部发挥孕激素的作用，ER及PR的调节功效更直接且持久，含有52 mg的左旋-18-甲基炔诺孕酮(LNG)，日释放量为20 μg，其避孕效能至少能持续5年[11]。已有研究报道，左炔诺孕酮缓释系统用于治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫内膜息肉的治疗中，可显著改善月经周期及经量，疗效确切[12-13]。

本研究结果显示，治疗后，两组的HGB水平均较治疗前显著升高(P<0.01)，子宫内膜厚度显著减少(P<0.01)，观察组治疗后HGB高于对照组，子宫内膜厚度少于对照组(P<0.01)。说明曼月乐及妈富隆均可有效抑制子宫内膜增生，但观察组的控制出血及完全止血时间均显著短于对照组，提示应用曼月乐的止血效果较口服妈富隆更加迅速有效。原因与曼月乐能更好的调节降低E2、升高P有关。

正常子宫内膜通过雌激素和孕激素的周期性变化而发生周期性地增长和脱落从而产生月经，而雌孕激素的周期性变化主要是通过靶细胞上的ER和PR的相互结合而产生的。而子宫内膜修复和出血停止的主要机制是上皮和血管的再生，已有研究表明[14]，VEGF与机体血管内皮的增殖密切相关，在妇女子宫内膜周期性的血管生成过程中VEGF发挥重要作用，其可与血管内皮细胞表面特异性受体发生特异性结合，从而使内膜血管显著扩张且增加其通透性，诱发血管内皮细胞的进一步增殖、迁移，同时加速了血管的生成。AUB-O患者的VEGF在子宫内膜上皮的表达显著减少，并导致子宫异常出血[15]。本研究进一步测定子宫内膜腺体及间质中的VEGF、ER、PR的阳性率。观察组患者治疗后的子宫内膜腺体及间质中的VEGF阳性率显著高于治疗前，ER、PR阳性率显著低于治疗前(P<0.01)。且治疗后观察组的VEGF阳性率高于对照组，ER、PR阳性率低于对照组(P<0.01)。说明曼月乐局部应用对ER、PR等的调节作用更加直接，并增加VEGF的表达，从而进一步达到修复子宫内膜及止血的目的。因此曼月乐局部用药较传统全身用药，其依从性更好，疗效更加确切。比较两组的临床疗效，观察组的总有效率为94.9%，显著高于对照组的79.5%，不良反应发生率与对照组无差异。

综上，左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗AVB-O能更好的通过调节子宫内膜ER、PR、VEGF的表达，达到临床治疗效果，且较口服妈富隆更加简便、有效、安全。

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[编辑：谷炤]

Efficacy of levonorgestrel intrauterine system in the treatment of dysfunctional uterine bleeding

LUYi1，LIWei1，CHENCong1，WUXue-qing2*

1.DepartmentofObstetricsandGynecology，WenzhouThirdPeople’sHospital，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou3250002.DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

Objective：To observe the therapeutic effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on anovulatory dysfunctional uterine bleeding (AUB-O) and its effect on the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)，estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) in endometrium.

Methods：Seventy eight patients with AUB-O were collected from June 2015 to September 2016.The patients were divided into control group and observation group，39 patients in each group.On the basis of conventional therapy，the patients were given dexyprogesterone ethinyl estradiol tablets orally in control group，and the patients were given LNG-IUS treatment in observation group.The hemoglobin (HGB)，serum E2，progesterone (P)，FSH，LH levels and endometrial thickness were measured before and after treatment in both groups.The expression of VEGF，ER，and PR in endometrium glands and stroma were determined before and 12 months after the treatment by SP immunohistochemistry.The clinical efficacy and side effects were compared between the two groups.

Results：The controlled bleeding and complete hemostasis were significantly shorter in the observation group than those in the control group (P<0.01).The hemoglobin levels after treatment in both groups were significantly higher than those before treatment (P<0.01)，and the endometrial thickness was significantly decreased (P<0.01).E2levels were significantly lower and P was significantly increased than those before treatment，and the improvement of the observation group was more significant than the control group (P<0.01).The positive rate of VEGF in the endometrial glands and stroma was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower after treatment than before treatment in the observation group (P<0.01).The positive rate of VEGF was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower in the observation group than those in the control group(P<0.01).The total effective rate of the observation group (94.9%) was significantly higher than that of the control group (79.5%) (P<0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (P>0.05).

Conclusions：LNG-IUS can regulate the endometrial ER，PR，VEGF expression in endometrium to achieve clinical treatment better.It is more convenient，effective and safe than oral administration of dexamethasone.

Levonorgestrel； Anovulatory dysfunctional uterine bleeding； Vascular endothelial growth factor； Estrogen receptor； Progesterone receptor

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.007

2017-01-10；

2017-02-22

鲁意，女，浙江温州人，主治医师，妇产科学专业.(*

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