达那唑海藻酸钠微球子宫动脉栓塞治疗子宫腺肌症的疗效及安全性探讨

李源，杨隽钧，李晓光，蒋芳，任彤，何泳蓝，金征宇，向阳*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1.妇产科，2.放射科，北京 100730)

·临床研究·

达那唑海藻酸钠微球子宫动脉栓塞治疗子宫腺肌症的疗效及安全性探讨

李源1，杨隽钧1，李晓光2，蒋芳1，任彤1，何泳蓝2，金征宇2，向阳1*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1.妇产科，2.放射科，北京 100730)

目的 研究达那唑海藻酸钠微球子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌症的疗效及安全性。 方法 对31例子宫腺肌症的患者行达那唑海藻酸钠微球子宫动脉栓塞术，随访月经相关症状变化及子宫和病灶体积改变，并监测不良反应。 结果 失访1例(3.2%)。28例(93.3%)患者栓塞后月经量较前减少，栓塞前后平均使用卫生巾数量分别为(35.9±19.7)片和(19.8±10.5)片，月经期分别为(6.7±1.9)d和(5.9±2.2)d，16例合并贫血的患者栓塞前后血红蛋白分别为(91±15)g/L和(107±19)g/L，29例痛经患者栓塞前后VAS分级分别为3.3±0.7和 0.9±1.0，痛经症状评分分别为14.4±2.8和 4.4±5.4；栓塞前后子宫体积分别为(266.2±122.7)cm3和(174.3±88.0)cm3，平均缩小(35.8±17.6)%，优势腺肌瘤体积分别为(55.2±61.0)cm3和(40.0±60.4)cm3，平均缩小(45.2±25.2)%，以上所有统计指标均有显著性差异(P<0.05)。主要副反应为栓塞后综合征，栓塞前后卵巢功能测定差异无显著性。恢复月经时间为(24.9±9.7)d，恢复正常生活时间为(3.6±2.0)周，平均住院时间为(2.4±1.2)d。 结论 达那唑海藻酸钠微球子宫动脉栓塞治疗子宫腺肌症具有良好的近期疗效及安全性。

达那唑海藻酸钠微球； 子宫动脉栓塞； 子宫腺肌症

(JReprodMed2017，26(7)：646-650)

子宫腺肌症(adenomyosis，AM)是指子宫内膜腺体和间质在子宫肌层弥漫性或局限性生长，主要表现为痛经，月经过多和不孕，子宫腺肌症是育龄期妇女常见疾病，其发病有年轻化趋势。子宫切除术是根治性治疗方法，对于要求保留子宫的年轻患者可以考虑病灶切除术或药物治疗，但是保留子宫的治疗方法均有一定的失败率，对于这些患者的治疗是临床难点。近期研究已经证实子宫动脉栓塞术(uterine artery embolization，UAE)是一种具有良好疗效的微创保守性治疗手段[1]。达那唑海藻酸钠微球(danazol alginate microspheres，DKMG)采用微囊技术将达那唑包裹在微球内，兼具血管栓塞和局部药物治疗的作用。本研究分析了使用DKMG行子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌症的临床结局。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2007年9月至2011年12月就诊于本院行UAE治疗AM的患者的临床资料。共31例患者入选并行UAE治疗，1例(3.2%)患者术后失访，有随访资料的共30例患者。入选标准：(1)年龄≥25岁且≤48岁；(2)具有典型的临床表现：进行性加重痛经、月经量增多，妇科检查子宫呈不规则球形增大、质硬；(3)超声或核磁共振(MRI)检查具有典型AM的特征；(4)要求非手术治疗，无再生育要求。排除标准：除外感染、妊娠、恶性肿瘤、血液系统疾病及造影剂过敏等。本研究经过本院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

二、研究方法

1.UAE方法：使用seldinger技术行一侧股动脉置管，完成双侧子宫动脉插管，视术中子宫动脉卵巢支显影情况使用微导管。栓塞剂采用直径500～700 μm带有(8.0±3.0)mg/g达那唑的DKMG(北京圣医耀科技发展有限公司专利，专利号：ZL 2004 10039218.4)，已于2006年通过中国药品生物制品检定所检测(报告编号：QZ200602854)。注入不同剂量的DKMG直至局部血供消失，并将导管退至髂内动脉再次造影观察栓塞效果。栓塞效果满意标准：停止栓塞后造影显示，子宫动脉主干保留，螺旋动脉分支闭塞，尽量保留卵巢动脉上行支[2-4]。

2.观察及随访指标：(1)专人记录术前、术后3个月及6个月的月经相关症状变化(月经周期、经期、经量及痛经症状)及术后不良反应及并发症(发热、疼痛、消化道反应、腹痛等)，之后采用门诊随诊结合电话随访，随访截止时间为2014年12月。(2)辅助检查：患者于术前、术后3个月及6个月月经第2～5天行血常规及卵巢功能相关性激素检查，包括：卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)，睾酮(TSTO)。月经结束后行MRI检查，测量子宫径线和体积、最大优势肌腺瘤径线和体积及结合带(junctional zone)厚度。子宫体积计算公式：0.523×长径×横径×前后径[5-6]。

3.疗效判断标准：痛经症状按照视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)及痛经症状积分表进行评估，将痛经分为(0～4)级[4]：VAS 0分：0级；VAS 1～3分：1级；VAS 4～6分：2级；VAS 7～9分：3级；VAS 10分：4级。痛经疗效[4]：按照以下标准对痛经疗效进行，有效：治疗后痛经评级降低2个级别及以上；无效：治疗后痛经评级降低1个级别及以下。月经量分类[4，7]：根据每次月经周期的月经量及使用卫生巾片数分别定义为月经量过多>80 ml(>20片)，正常30～80 ml(10～20片)和过少<30 ml(<10片)，卫生巾的换算标准：2片普通卫生巾相当于1片夜用型卫生巾，并将经血至少湿透半片卫生巾作为更换标准。

三、统计学分析

应用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料的比较应用配对t检验。

结 果

一、一般情况

1.婚育情况：30例患者年龄25～47岁，平均年龄(40.3±5.2)岁，22例(73.3%)已生育，8例未生育。

2.痛经症状：30例患者均有痛经，痛经病程3个月至33年，中位时间4年。其中2级4例，3级13例，4级13例，痛经程度平均(3.3±0.7)级。痛经症状积分(14.4±2.8)。

3.月经情况：26例患者月经周期正常(21～35)d，周期缩短4例，平均月经周期(25.8±4.2)d。26例患者经期正常(2～7)d，经期延长4例，平均经期(6.6±1.9)d。8例患者经量正常[(30～80)ml或(10～20)片卫生巾]，经量增多22例，平均使用卫生巾(35.9±19.7)片。平均血红蛋白(105±20)g，16例患者合并贫血。

4.随访结果：2007年9月至2011年12月共31例患者接受UAE治疗，失访1例(3.2%)，有随访资料的共30例患者，平均随访时间(42.6±24.1)个月。术后共有4例患者切除子宫，其中3例因痛经治疗无效或复发切除子宫，切除子宫的时间分别为术后12、27和64个月，另1例患者因为合并卵巢巧克力囊肿于术后68个月切除子宫。

二、手术情况

插管成功率100%，手术时间(42.2±9.4)min，使用微导管23例(progreat 9例，ASAHI 14例)。

三、临床疗效

1.痛经情况：术后3个月和6个月VAS分级分别为(0.9±1.0)级和(0.8±1.1)级，与术前相比有显著性差异(P<0.05)；痛经症状评分分别为(4.4±5.4)和(4.3±5.4)(P<0.05)，与术前相比有显著性差异(表1)。术后3个月23例患者痛经分级下降2级及以上，有效率76.7%(23/30)，6例下降1级，1例无改善。术后6个月24例患者痛经下降2级及以上，有效率80.0%(24/30)，4例下降1级，2例无改善。其中14例(14/30，46.7%)患者痛经消失。23例患者随访超过2年，术后24个月13例患者痛经分级下降2级及以上，有效率56.5%(13/23)，2例下降1级，8例无改善。9例患者随访超过5年，术后60个月3例患者痛经分级下降2级及以上，有效率33.3%(3/9)，3例下降1级，3例无改善。

表1 UAE前后VAS分级及痛经症状评分比较(x-±s)

注：和术前相比，*P<0.05

2.月经情况及贫血：28例(93.3%)患者术后月经量减少，减少超过1/3的22例，其中14例减少超过1/2。栓塞后3个月及6个月平均使用卫生巾数量分别为(19.8±10.5)片和(20.3±11.8)片，与栓塞前(35.9±19.7)片相比均有显著性差异(P<0.05)。16例合并贫血的患者栓塞前后血红蛋白分别为(91±15)g/L和(107±19)g/L，两组比较有显著性差异(P<0.05)。30例患者术后3个月及术后6个月经期分别为 (5.9±2.2)和(5.7±2.0)d，与术前(6.7±1.9)d相比均有显著性差异(P<0.05)。1例患者术后出现月经紊乱，术后3个月及术后6个月月经周期与术前相比均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 UAE前后月经量及血红蛋白变化(x-±s)

注：和术前相比，*P<0.05

3.MRI检查子宫体积及腺肌瘤体积变化：术后3个月及术后6个月子宫体积分别为(174.3±88.0)cm3、(202.2±111.1)cm3，与术前(266.2±122.7)cm3相比均有显著性差异(P<0.05)。术后3个月及术后6个月优势腺肌瘤体积分别为(40.0±60.4)cm3、(43.2±62.5)cm3，与术前(55.2±61.0)cm3相比均有显著性差异(P<0.05)。术后3个月及术后6个月结合带与术前相比均无显著性差异(P>0.05)(表3)

表3 UAE前后子宫体积及腺肌瘤体积变化(x-±s)

注：和术前相比，*P<0.05

4.术后不良反应：主要为栓塞后综合征，由于栓塞后组织坏死所致疼痛、消化道反应、发热、乏力、腹胀及腰酸等。其中疼痛 28例，持续(7.2±6.1)d，需要静脉止痛22例，不需止痛2例。恶心22例，持续(6.8±8.9)d，呕吐14例，平均(3.3±1.5)次，食欲下降18例，持续(9.9±8.0)d。发热14例，13例小于38.5℃，持续(1～7)d，中位时间2 d。1例大于38.5度，持续3 d。乏力20例，持续(17.4±15.4) d。腰酸16例，持续(17.6±18.0)d，腹胀15例，持续(17.3±16.6)d。恢复正常生活时间(3.6±2.0)周，平均住院时间(2.4±1.2)d。

5.并发症：无穿刺部位血肿及感染发生，栓塞前后卵巢功能相关性激素测定差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。恢复月经时间(24.9±9.7)d，无其他部位异位栓塞发生。

表4 UAE前后性激素变化(x-±s)

讨 论

AM多见于育龄期女性，其病因及发病机制尚不清楚。AM典型的临床表现是进行性加重痛经以及经量过多，并可以引起不孕。诊断的金标准是手术病理检查，根据典型临床表现及体征可初步诊断，超声检查，尤其是经阴道超声是最常用的诊断方法，MRI是最可靠的非创伤性诊断方法，血清CA125检查可协助诊断[8]。

AM的治疗依据病情严重程度、年龄及生育要求等决定。对于年龄较大、无生育要求者可以行子宫切除术。但近年来AM的发病有年轻化的趋势，希望保留子宫以及有再生育计划的患者越来越多，因而保守性治疗方法越来越受重视。保守性的手术包括子宫腺肌瘤或子宫病灶切除术、子宫内膜去除术，但是由于病灶界限不清，甚至弥漫分布，术后疼痛缓解率低，复发率高。药物治疗的选择包括雄激素类衍生物(如达那唑、孕三烯酮)，以及促性腺激素释放激素类似物或激动剂(GnRH-a)等，除了药物本身的副作用外，停药后疾病复发是药物治疗的主要问题。近年AM治疗的重要进步是左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)，其疗效得到临床认可，LNG-IUS放置方便、疗效持久。但是其放置的对象是“正常子宫”，AM患者宫腔较大，经量过多，发生LNG-IUS脱落的并不少见，而且对于有生育要求的患者并不适用。对于以上治疗失败、临床症状严重的患者，探寻是否存在其它有效、创伤小的保守治疗方式，其间子宫动脉栓塞因症状缓解率高、创伤相对较小、保留器官的优点受到更多关注。

国内外多项研究表明UAE作为一种微创保守性手段治疗子宫腺肌症取得了良好的疗效，痛经缓解率达到79.0%～82.4%[9-13]。为进一步提高UAE的疗效，多项研究在栓塞剂的直径、种类以及附加药物等方面不断尝试[14]。在前期实验基础上[4]，本研究使用DKMG进行栓塞和靶向药物治疗取得了满意的效果：术后6个月痛经分级及痛经症状积分显著下降，有效率80.0%，其中14例46.7%患者痛经消失，另外还有4例痛经分级下降1级，只有2例无改善。随着随访时间延长，疗效有所下降，术后24个月有效率56.5%，术后60个月有效率33.3%。95.5%患者治疗后月经量减少，72.7%患者减少超过1/3，贫血得到改善；子宫及病灶体积明显缩小达30%以上。DKMG以纯天然的海藻酸钠包裹达那唑，栓塞病灶供血动脉后降解为无毒副反应的大分子糖类物质，其中包裹的达那唑缓慢释放，直接作用于子宫病灶，精准靶向作用于病变，并降低全身用药的毒副反应。DKMG可完全降解导致血管再通，缺血再灌注加重细胞损伤，使临床症状持续改善。因此DKMG治疗效果可能优于单纯栓塞治疗。但由于本项研究并非随机对照设计，需要进一步验证。而且本研究的患者多数临床症状严重，86.7%(26/30)的患者VAS评分≥7分，43.3%(13/30)的患者VAS评分为10分，很多患者采用其它保守治疗方法均失败后再行UAE，因此临床治疗有效率仅仅与其它研究相似，其中可能混杂未发现的深部浸润性子宫内膜异位症等子宫外病变。

采用DKMG行UAE的主要副反应为栓塞后综合征，包括疼痛、发热及消化道反应，多数呈自限性，严重者经药物对症治疗可控制，平均住院日仅为2.4 d。UAE可能由于栓塞剂的异位栓塞作用导致卵巢性闭经、子宫性闭经以及泌尿系统损伤等并发症，本研究并未发生上述并发症，检测卵巢功能相关性激素并未发生改变，提示卵巢功能未受影响。因此采用DKMG行UAE是一种安全的保守性治疗手段。本研究并未涉及栓塞后妊娠结局的分析，根据其它研究结果来看：子宫腺肌症UAE治疗后可正常受孕及分娩，但可能存在流产和早产的高危因素[15]。

UAE作为一种治疗子宫腺肌症的微创手段的临床疗效及安全性值得肯定。采用包裹达那唑的海藻酸钠微球作为栓塞剂可达到血管栓塞和局部药物治疗作用，即使对于临床症状严重，尝试其他保守治疗方法失败的患者仍然具有良好的近期效果，对子宫腺肌症是一种有价值的微创保守性治疗手段。

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[编辑：侯丽]

Efficacy and safety of uterine artery embolization with danazol alginate microspheres in patientswith adenomyosis

LIYuan1，YANGJun-jun1，LIXiao-guang2，JIANGFang1，RENTong1，HeYong-lan2，JINZheng-yu2，XIANGYang1*

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，2.DepartmentofRadiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To investigate the efficacy and safety of uterine artery embolizaiton (UAE) with danazol alginate microspheres in patients with adenomyosis.

Methods：Uterine artery embolizaiton with danazol alginate microspheres was applied to 31 women with adenomyosis.The changes of menstrual related symptoms, uterine and lesion volum, and side effects were observed.

Results：One patient was lost to follow up(3.2%).The menstrual flow was significantly reduced in 28 patients (93.3%)(P<0.05).The average number of sanitary napkins before and after embolization was (35.9±19.7) and (19.8±10.5) respectively.The menstrual period before and after UAE were (6.7±1.9)days and (5.9±2.2)days respectively.Hemoglobin in 16 patients with anemia were significantly increased after UAE [(91±15) vs.(107±19)g/L](P<0.05).Visual analogue pain scale before and after UAE in 29 patients with dysmenorrheal were (3.3±0.7) and (0.9±1.0) before and after embolization respectively.The dysmenorrheal symptom scores were (14.4±2.8) and (4.4±5.4) respectively.Uterine volume [(266.2±122.7)vs.(174.3±88.0)cm3] were significantly decreased(P<0.05)，and average shrink was (35.8±17.6)%.The volume of dominant adenoma [(55.2±61.0)vs.(40.0±60.4)cm3] was also decreased significantly(P<0.05)，and average shrink was (45.2±25.2)%.The major side effect was transient post-embolization syndrome.The ovary function was not significantly altered.The restore menstrual time were (24.9±9.7) days，and the return to normal life time was (3.6±2.0) weeks，and the hospital stay was(2.4±1.2) days.

Conclusions：Uterine artery embolization with danazol alginate microspheres in patients with adenomyosis is safe and effective in short term observation.

Danazol alginate microsphere； Uterine artery embolization； Adenomyosis

2017-01-12；

2017-03-13

国家十二五科技支撑项目(2014BAI05B03)

李源，男，四川南充人，博士生，主治医师，妇产科专业.(*

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