辛伐他汀对维持性血液透析患者微炎性反应及贫血的影响

刘铧，黄佑芳，谢治卿

（贵州医科大学第三附属医院肾内科，贵州都匀558000）

·临床研究·

辛伐他汀对维持性血液透析患者微炎性反应及贫血的影响

刘铧，黄佑芳，谢治卿

（贵州医科大学第三附属医院肾内科，贵州都匀558000）

目的探讨辛伐他汀对改善维持性血液透析（MHD）患者微炎性反应的作用。方法选择医院血液净化中心规律透析的患者124例，采用随机、单盲、对照法分成两组，试验组64例和对照组60例。对照组予以单纯重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗，试验组在对照组治疗基础上加用辛伐他汀，均治疗3个月。随访，检测每组患者治疗前后血红蛋白(Hb)、rhEPO的用量，以及超敏C反应蛋白(hs－CRP)、白细胞介素－6(IL－6)、肿瘤坏死因子－ (TNF－ )水平，计算两组患者每周rhEPO的用量。结果治疗后，试验组患者hs－CRP (5.6±1.8）mg/L，IL－6(16.84±12.45）pg/mL，与治疗前和对照组治疗后相比下降明显（P＜0.05）；试验组患者TNF－ 为(124.71±11.38)pg/mL，对照组为(129.64±11.95)pg/mL，均较治疗前下降，差异有显著性（P＜0.05）；平均每周rhEPO用量为（7 674.44±3 635.10）U，低于对照组的（8 566.67±4 808.66）U（P＜0.05）；对照组患者治疗后的hs－CRP为（8.2±2.8)mg/L，低于治疗前（P＞0.05），IL－6（50.79±58.49)pg/mL，TNF－ (129.64±11.95)pg/mL，与治疗前比较明显升高（P＜0.05）。结论辛伐他汀能明显降低MHD患者的炎症因子水平，改善微炎性反应，增加红细胞生成素的反应性，减少rhEPO的用量，改善贫血状态。

微炎性反应状态；贫血；辛伐他汀；红细胞生成素；维持性血液透析

维持性血液透析（MHD）患者中普遍存在微炎性反应状态，其与贫血、血管硬化、营养不良等并发症密切相关[1]，可导致对促红细胞生成素（EPO）抵抗性的增加，造成患者贫血治疗效果下降，严重影响生存质量和预后[2－3]。辛伐他汀抗炎作用良好，联合使用重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗肾性贫血疗效显著[4]，可能与改善MHD患者微炎性反应状态有关，进而提高了EPO反应。本研究中观察了辛伐他汀对MHD患者血红蛋白（Hb）及红细胞压积（HCT）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：未服用或已停用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）及他汀类药物，并经过1个月洗脱期；符合rhEPO治疗条件，即Hb低于或等于100 g/L；铁储备已评估清楚，且铁缺乏已纠正；皮下注射rhEPO达到300 U/（kg·周），静脉注射达到500 U/（kg·周），治疗4个月后Hb仍然不能达到或维持靶目标值。

排除标准：原发病为系统性红斑狼疮、血管炎、风湿免疫性疾病等；合并恶性肿瘤、胃肠道疾病、甲状腺疾病、病毒性肝炎和急或慢性感染、出血、甲亢、血液系统疾病；3个月内服用过他汀或者其他调脂药物；不明原因贫血（慢性隐匿性失血和溶血），铝中毒，其他引起贫血的原因（如溶血、营养性贫血等）；存在但已被治疗，近3个月有输血史；甲状旁腺激素（PTH）＜30 pg/mL或＞600 pg/mL。

病例选择与分组：选择我院2014年12月至2016年2月血液净化中心收治的病情稳定的MHD患者124例，随机分为两组，试验组64例，对照组60例。本研究方案经我院医学伦理委员会批准，且所有患者及家属均知情同意。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

采用4008s型德国费森尤斯透析机，血仿膜透析器及碳酸氢盐透析液（透析液流量为500 mL/min，血流量为200～300 mL/min），每周透析3次，每次4 h。贫血治疗采用静脉注射rhEPO(深圳未名新鹏生物医药有限公司，国药准字S20153009，批号为20151137，规格为10 000 U），剂量为每周450 U/kg，每周3次。且根据临床指标逐渐加量，到达靶目标：维持Hb在110～120 g/L，HCT在33%～35%[5]，则将rhEPO减量以维持Hb及HCT水平。常规静脉补充铁剂和口服叶酸，需要控制血药浓度时可口服降压药。记录患者每周rhEPO用量。试验组在治疗贫血基础上加用辛伐他汀(剂量为20mg/d)，根据患者情况调整剂量（10～40mg）。两组患者疗程均为3个月，治疗期间观察并记录不良反应。

1.3 观察指标和检测指标

所有患者于血液透析前采取空腹静脉血，每周中间1次透析前采血，血液标本采集后于4℃，3000 r/min条件下，离心15min，取上清液分装后加入蛋白酶抑制剂，－20℃冻存，待检，所有标本在全部采集后一次性检测。

炎性因子：超敏C反应蛋白（hs－CRP）用免疫比浊法检测，试剂盒购自美国ADL公司；肿瘤坏死因子（TNF－α）、白细胞介素－1β(IL－1β)、白细胞介素－6（IL－6）采用双抗体夹心ABC－ELISA法检测，试剂盒均购自上海森雄科技实业有限公司。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，行t检验；计数资料以百分率表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症指标

治疗3个月后，试验组患者治疗后hs－CRP与本组治疗前和对照组治疗后相比下降明显（P＜0.05）；对照组患者hs－CRP治疗后较治疗前有降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后IL－6和TNF－α水平均较治疗前明显升高（P＜0.05）。详见表2。

2.2 贫血改善和EPO抵抗情况

试验组患者平均每周rhEPO用量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后的Hb，TAST均较本组治疗前下降（P＜0.05）。详见表3。

2.3 不良反应

血压升高为rhEPO治疗的主要不良反应，发现血压升高者给予降压方案及调整透析处方后均可好转；未见他汀类药物横纹肌溶解、肝酶增高等不良反应。

3 讨论

贫血是慢性肾脏病患者死亡发生率的危险因素之一[6－7]。EPO分泌严重不足是终末期肾脏病患者出现贫血或加重的主要原因之一，可引起疲乏、运动耐量下降、心功能障碍和认知功能损害，甚至会提升心脑血管疾病发生的风险和增加死亡率[8－9]。影响透析患者贫血的因素有EPO生成减少、红细胞寿命缩短、铁剂及叶酸等缺乏、骨髓造血功能抑制或破坏、胃肠道及血液透析时失血等[10]。目前普遍认为，肾性贫血与rhEPO治疗呈剂量依赖性，仍有部分患者需较大剂量才能达治疗效果[3]，如果rhEPO治疗不及时、剂量不足或患者存在营养不良、微炎性反应状态时，可能导致红细胞生成素治疗的效果不理想。EPO的抵抗也是维持性血液透析患者贫血的一个重要因素，主要包括铁缺乏、血液系统本身疾患(如骨髓瘤、骨髓抑制等)、慢性炎性反应、肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAS)阻断剂的使用、纯红细胞再生障碍性贫血等。

表2 两组患者炎症指标比较()

表2 两组患者炎症指标比较()

注：与本组治疗前比较， P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别hs－CRP（mg/L）TNF－ (pg/mL)IL－6(pg/mL)试验组（n＝64）对照组（n＝60）治疗前10.3±1.8 9.9±2.2治疗后5.6±1.8＃8.2±2.8治疗前115.96±16.58 112.93±14.08治疗后124.71±11.38 129.64±11.95治疗前30.60±30.89 23.84±39.84治疗后16.84±12.45＃50.79±58.49

表3 两组患者贫血改善和EPO抵抗情况比较()

表3 两组患者贫血改善和EPO抵抗情况比较()

注：与本组治疗前比较， P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别Hb（g/L）TAST(%)试验组（n＝64）对照组（n＝60）每周rhEPO用量（U）7 674.44±3 635.10＃8 566.67±4 808.66治疗前111.25±10.94 113.75±10.92治疗后122.72±11.16 118.53±9.56治疗前24.6±8.80 26.5±12.20治疗后27.33±9.73 28.47±8.62

目前认为，原发及各种继发性肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，始终伴随着炎性因子的异常表达，而长期血液透析治疗则加剧了炎性反应和氧化应激[11]，持续性炎性反应状态主要与肾功能下降及血液净化本身相关[12]。血－膜接触、中性粒细胞活化导致氧自由基释放，即氧化应激，导致血管内皮损伤，同时，白细胞活化释放大量炎性介质如hs－CRP，IL－1，IL－6，TNF－α为主的促炎性细胞因子，表现为全身循环中炎性蛋白、炎性因子水平升高，无全身或局部显性的临床感染征象，但存在低水平、持续的非显性炎性反应状态[13]。

MHD患者体内存在IL－6，TNF－α，hs－CRP水平升高，且与贫血、营养不良等并发症密切相关。有研究证实，采用rhEPO治疗的MHD患者中存在随着CRP水平的升高，相同剂量rhEPO疗效下降，且随EPO抵抗的改善CRP水平也同步降低的现象[12]。本试验中，试验组在微炎性因子hs－CRP水平下降的同时，每周rhEPO用量下降，提示微炎性反应状态对EPO疗效的影响。本研究中患者EPO使用量呈下降趋势，Hb呈上升趋势，提示炎性反应状态的改善可能提高患者EPO反应，但差异无统计学意义，可能与本试验观察时间短有关。

他汀类药物可抑制甲羟戊酸合成，而后者是影响诸多细胞功能的非类固醇类异戊二烯前体物质。这一作用可能是在炎性反应中通过抑制血管紧张素转换酶通路，阻止激活核因子κB(NF－κB)和转录因子(AP－1)等，从而减少与炎性反应有关细胞因子的表达有关[14]。试验组患者hs－CRP，TNF－α，IL－6水平在治疗3个月后明显下降，提示辛伐他汀具有直接抗炎作用。

综上所述，辛伐他汀可改善MHD患者的微炎性反应状态，同时降低患者EPO抵抗性，适用于贫血纠正。但由于本研究样本量较少，观察时间较短，还不能据此推断辛伐他汀对微炎性反应状态有明确的临床治疗作用，需要长期随访观察一些终点目标(如死亡率、贫血和营养不良的改善等)，按照随机、对照、双盲设计的多中心、大样本临床研究的证实。

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Influence of Simvastatin on M icro－Inflammation and Anem ia in Patients w ith Maintenance Hemodialysis

Liu Hua,Huang Youfang,Xie Zhiqing
(Department of Nephrology,The Third Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Duyun,Guizhou,China 558000)

Objective To investigate the effects of Simvastatin in the improvement of micro－inflammation in patients with maintenance hemodialysis(MHD).M ethods Totally 124 MHD patients in the hospital were random ly divided into the experimental group(n＝64) and the control group(n＝60).The experimental group was given Simvastatin and rhEPO,and the control group was only given rhEPO, the two groups were treated for 3 months.The hs－CRP,IL－6,TNF－αwere detected before and after the treatment,and the amount of rhEPO per week was calculated for two groups.Results After treatment,the hs－CRP and the IL－6 in the experimental group was (5.6±1.8)mg/L,(16.84±12.45)pg/mL,respectively,which were significantly decreased than those before treatment and the control group after treatment(P＜0.05).The TNF－αin the experimental group and the control group were(124.71±11.38)pg/mL, (129.64±11.95)pg/mL,respectively,which were significantly decreased than those before treatment(P＜0.05).The average weekly dosage of rhEPO of the experimental group was(7 674.44±3 635.10)U,which was significantly lower than(8 566.67±4 808.66)U of the control group(P＜0.05).The hs－CRP in the control group was(8.2±2.8)mg/L,which was significantly lower than before treatment(P＞0.05),the IL－6 was(50.79±58.49)pg/m L,TNF－αwas(129.64±11.95)pg/mL,which were significantly higher than before treatment(P＜0.05).Conclusion Simvastatin can significantly reduce the level of inflammatory factors in patients with MHD, improve micro－inflammation,anemia and EPO responsiveness,and reduce the usage of rhEPO.

micro－inflammation;anemia;Simvastatin;EPO;maintenance hemodialysis

R969.4；R459.5

A

1006－4931(2017)09－0056－03

2017－01－05；

2017－02－25)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.018