胰岛素抵抗对干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的影响分析

王佳乐，李广明，赵小丽 （河南省郑州市第六人民医院，河南 郑州 450000）

胰岛素抵抗对干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的影响分析

王佳乐，李广明，赵小丽 （河南省郑州市第六人民医院，河南 郑州 450000）

目的：分析胰岛素抵抗（IR）对干扰素治疗慢性乙型肝炎（CHB）疗效的影响．方法：选取2014－08／2015－06在河南省郑州市第六人民医院感染科采取干扰素治疗CHB的患者78例，根据有无IR分为研究组（n＝39，胰岛素抵抗组）和对照组（n＝39，无胰岛素抵抗组），所有患者均采取干扰素（聚乙二醇干扰素α⁃2a）与恩替卡韦联用的治疗方案进行治疗，均在HBeAg出现转换后考虑单药方案，观察和记录两组的疗效并对结果进行分析．结果：两组在治疗期间及治疗结束即48周时的血清ALT水平正常率、HBeAg转换率与HBV⁃DNA转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0．05），但在治疗结束后24周随访期间，研究组血清ALT正常率与HBV⁃DNA转阴率均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05）．结论：IR是影响干扰素远期疗效的因素之一，存在IR的患者其治疗结束后随访期间疗效较差，这提示在临床工作中应关注CHB患者有无IR的存在，若存在IR，则改善CHB患者的IR可增加抗病毒治疗的疗效收益．

胰岛素抵抗；慢性乙型肝炎；干扰素

0 引言

作为乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高度流行区，我国有近9 300万HBV病毒携带者，其中有近2 000万为CHB患者［1］．近年来，有流行病学研究［2］指出，对于HBV感染者而言，2型糖尿病的发生率高于正常人群2倍甚至4倍，而胰岛素抵抗（insu⁃lin resistance，IR）可在糖尿病发生的10余年前即可出现．目前CHB仍无法根治，干扰素作为治疗HBV感染的一线用药，其抑制病毒复制的疗效至关重要．本研究旨在分析IR对干扰素治疗CHB疗效的影响，现报道如下．

1 资料和方法

1．1 一般资料 选取2014－08／2015－06在河南省郑州市第六人民医院感染科采取干扰素治疗CHB的患者78例，根据有无IR分为研究组（n＝39，胰岛素抵抗组）和对照组（n＝39，无胰岛素抵抗组），所有患者均符合2005年制定的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》中CHB的诊断标准：血清ALT持续或间断异常，持续半年以上HBsAg阳性，且患者在半年内未使用免疫抑制剂或无抗病毒药物史［3］．研究组中男31例，女8例，年龄29～49（平均38．1±10．2）岁；对照组中男29例，女10例，年龄25～54（平均37．9±10．7）岁．所有患者均知情同意并除外干扰素禁忌症、药物及一些IR相关的综合征．两组患者间病程、年龄、治疗前各项监测指标比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性．

1．2 方法 两组患者均采取干扰素＋恩替卡韦的治疗方案，且均在治疗前、治疗期间及治疗48周时，治疗结束后24周动态监测HBV⁃DNA、血清 ALT及HBeAg水平，观察和记录两组患者的检测结果，并做出统计学分析．

1．3 统计学处理 采用SPSS19．0统计学软件对数据进行分析，计数资料用n（%）表示，行χ2检验，P＜0．05表示差异具有统计学意义．

2 结果

两组在治疗期间及治疗结束即48周时的血清ALT水平正常率，HBeAg转换率与HBV⁃DNA转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0．05，表1），但在治疗结束后24周随访期间，研究组血清ALT水平正常率、HBeAg转换率与HBV⁃DNA转阴率均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0．05，表2）．

表1 治疗结束48周时两组各项监测指标比较［n＝39，n（%）］

表2 治疗结束后24周时两组各项监测指标比较［n＝39，n（%）］

3 讨论

近年来，我们已明确HCV感染能导致IR的发生，且这是一个互相作用的恶性循环过程，糖代谢过程主要在肝脏完成，当肝脏受损时即可出现糖代谢的异常，大多数的慢性肝病患者均伴随糖耐量异常的发生，约有20%～30%的患者最终进展为糖尿病［4－5］．在临床工作中，同样发现有很多HBV感染的患者也会出现IR及糖耐量的异常甚至发生糖尿病，此时糖原合成酶的活性减弱，使肝脏利用葡萄糖、合成肝糖原时出现障碍，可出现空腹血糖降低也可表现为正常，而之后的高血糖则使胰岛素分泌增多．此外，当出现肝硬化时，发生在肝细胞膜的胰岛素降解过程出现障碍，从而导致胰岛素水平升高［6－7］．目前有学者认为在发生HBV感染时，肝脏组织中胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate⁃1，IRS⁃1）的表达和其酪氨酸磷酸化水平的降低也会导致IR发生，IRS⁃1能与PI3K上的p85亚基结合使PI3⁃K激活，PI3⁃K再进一步激活PKB／Akt，后者能通过抑制GSK⁃3的合成来降低GSK⁃3对糖原合成的抑制，同时磷酸化FOX⁃01上的256位丝氨酸以减少其对糖异生的促进［8－9］，此外IRS⁃1还可对AS160产生抑制作用，使葡萄糖转运子4（glucose transporter 4，GLUT⁃4）将葡萄糖转向胞内，胰岛素通过以上三种途径完成了维持人体的血糖平衡．CHB病毒感染时人体还会出现免疫调节的失常，TNF⁃α水平升高，其可能通过干扰IRS⁃1对FOX⁃01的磷酸化来阻碍胰岛素信号的传递［10－11］．与2型糖尿病患者不同，由CHB所致的糖尿病除出现IR外，一般表现为餐后血糖偏高，胰岛素在早相分泌减少，在晚相出现延迟，还会有高胰岛素血症的发生．因此对于HBV所致的糖尿病不应予口服药物降低血糖，其原因是磺脲类药物对胰岛β细胞产生刺激，使其分泌胰岛素，进一步加重高胰岛素血症．二甲双胍不适用于肝功能障碍的患者，易出现乳酸聚积，噻唑烷二酮则可能出现严重的肝功能损害［12－13］．我们推荐使用短效胰岛素对此类患者进行血糖调控，能快递降低餐后血糖，也不会出现空腹低血糖，并且无明显副作用，这是建议肝源性糖尿病患者早期控制血糖的方法．作为治疗CHB最有效的治疗手段，干扰素的作用至关重要，干扰素对人体糖代谢会产生复杂的影响，在应用干扰素2周时即会产生胰岛素抗性的增加，在应用3个月之后则有可能导致一部分患者IR的发生，其具体机制尚未明确，故应密切关注干扰素应用期间患者的血糖情况，规律监测并将血糖控制在正常范围内［14－15］．

本研究通过对两组CHB患者的追踪随访结果进行分析，结果表明，IR虽然对治疗期间内的疗效没有影响，但却能影响干扰素对CHB的持续应答疗效，其机制还有待进一步探究．在治疗结束后24周的随访期间，对照组中的联合应答率即HBV⁃DNA转阴、血清ALT水平正常及HBeAg转换同时发生的概率要高于研究组，这些均表明IR能显著影响干扰素的疗效［16－17］．对于CHB患者均应明确有无存在IR，在治疗期间应注意监测血糖，如有则必须在早期及时控制血糖．

综上所述，IR是影响干扰素远期疗效的因素之一，存在IR的患者其治疗结束后随访期间疗效较差，这提示在临床工作中应关注CHB患者有无IR的存在，若存在IR，则改善IR能使CHB患者干扰素治疗的疗效获得更好的收益．

［1］童芳芳．乙型肝炎肝硬化患者血清胃促生长素和瘦素水平变化［J］．实用肝脏病杂志，2015，18（3）：298－299．

［2］全晓红，李秀丽，叶冬梅，等．非酒精性脂肪肝患者血清抵抗素与胰岛素抵抗关系研究［J］．中华实用诊断与治疗杂志，2015，29（4）：372－374．

［3］王会琳，李新华，王国强，等．慢性丙型肝炎患者胰岛素抵抗与抗病毒治疗应答的相关性分析［J］．临床内科杂志，2013，30（3）：197－198．

［4］张颖辉，秦贵军，王 冰，等．慢性肝炎患者重组人干扰素治疗后诱发1型糖尿病并酮症二例［J］．中华内科杂志，2013，52（3）：230－231．

［5］杜映红，马杜娟．乙型肝炎肝硬化不同糖代谢状态下患者β细胞功能变化及其相关因素［J］．广东医学，2013，34（4）：557－559．

［6］张秋瓒，王艳荣，刘应莉，等．替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰岛素抵抗及抵抗素的影响［J］．中华肝脏病杂志，2015，23（4）：281－285．

［7］包雪芬．干扰素α⁃2b和阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效及影响因素分析［J］．全科医学临床与教育，2016，14（4）：396－398．

［8］朱 珍，徐 昕，芮冬妹，等．聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效及影响因素分析［J］．重庆医学，2016，45（20）：2818－2820．

［9］邓 樱，刘 明，郭 艳，等．干扰素提高低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者临床治愈率的分析［J］．第三军医大学学报，2016，38（18）：2053－2059．

［10］Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Dis⁃eases，Chinese Medical Association．The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B（2010 version）［J］．Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19（1）：13－24．

［11］敖飞健，马为民，周伯平，等．聚乙二醇干扰素α⁃2a、阿德福韦酯单用及联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性比较［J］．中华传染病杂志，2010，28（4）：214－217．

［12］苏伟华．干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效及其影响因素［J］．当代医学，2016，22（36）：72－73．

［13］郑丽青，柴一红，姚履枫，等．聚乙二醇干扰素α⁃2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效与影响因素分析［J］．福建医药杂志，2016，38（6）：119－122．

［14］王佳乐．胰岛素抵抗对干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效影响分析［J］．世界最新医学信息文摘：连续型电子期刊，2016，16（77）：96，115．

［15］闪海霞，范崇桂，霍丽亚，等．抗病毒药物联合治疗慢性病毒性乙型肝炎的临床疗效观察［J］．中华医院感染学杂志，2016，26（10）：2267－2269．

［16］甄海洋，朱 宁．慢性乙型肝炎干扰素治疗的效果及无应答患者的影响因素分析［J］．海南医学，2016，27（6）：912－914．

［17］林宗梅，王蓓蓓，林秀芳，等．干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床效果及影响因素分析［J］．中国生化药物杂志，2014，34（2）：99－100．

Clinical effect of insulin resistance on the effi⁃cacy of interferon for treating patients with chronic hepatitis B

WANG Jia⁃Le，LI Guang⁃Ming，ZHAO Xiao⁃Li Sixth People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450000，China

AIM：To analyze the effect of insulin resistance on the efficacy of interferon in the treatment of chronic hepatitis B（CHB）．METHODS：A total of 78 patients with CHB treated with interferon admitted into Department of Infectious Diseases of the Sixth People's Hospital of Zhengzhou from August 2014 to June 2015 were selected as the objects of study．The patients were divided into study group（n＝39）and control group（n＝39）．Patients in the study group had insulin resistance，while the con⁃trol group had no insulin resistance．All patients were treated with interferon（peginterferon α⁃2a）and entecavir in combination．The monotherapy program was taken into consideration when HBeAg began to transition，and the efficacy and the results of two groups were observed and recorded．RESULTS：There were no signifi⁃cant differences in normal rate of serum ALT level，HBeAg con⁃version rate and HBV⁃DNA negative rate between the study group and the control group during and after treatment（at the end of 48 weeks）（P＞0．05）；During the 24 weeks of follow⁃up visit after treatment，the normal rate of serum ALT level and HBV⁃DNA negative rate were lower than the control group，and the differ⁃ences were statistically significant（P＜0．05）．CONCLUSION：Insulin resistance is one of the factors that affect the long⁃term efficacy of interferon．Patients with insulin resistance have poor curative effect during the follow⁃up period after treatment．This suggests that we should pay attention to the presence or absence of insulin resistance in patients with chronic hepatitis B in the clini⁃cal work，if there is insulin resistance，the improvement of CHB patients with insulin resistance can increase the efficacy of antivi⁃ral therapy benefits．

insulin resistance；chronic hepatitis B；interferon

2095⁃6894（2017）06⁃46⁃03

R512．6＋2

A

2016－10－08；接受日期：2016－10－26

郑州市普通科技攻关计划项目（131PPTGG383－1）

王佳乐．本科．研究方向：西医内科．E⁃mail：707971458＠qq．com