铂类在鼻咽癌同步放化疗中的应用

刘丽综述， 张石川审校

(1.西南医科大学附属医院 肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

铂类在鼻咽癌同步放化疗中的应用

刘丽1综述， 张石川2△审校

(1.西南医科大学附属医院 肿瘤科，四川 泸州 646000；2.四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院，成都 610041)

单药顺铂同步放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。但顺铂所致的急性不良反应如恶心、呕吐及晚期毒副反应尤其是耳毒性发生率较高。近年来，多种新型铂类药物陆续投入临床应用。本文就包括顺铂在内的各种铂类药物在鼻咽癌治疗中的应用做一综述，讨论不同含铂方案在鼻咽癌同步放化疗中的地位和应用前景。

鼻咽癌; 同步放化疗; 铂类; 疗效; 毒副作用

鼻咽癌是我国南方地区高发恶性肿瘤，放疗是其主要治疗手段。1998年Al-Sarraf等[1]的 0099 试验采用顺铂同步放疗联合辅助化疗使鼻咽癌患者的3年总生存率及无复发生存率较单纯放疗提高了31%和45%。在此基础上进行的更多临床试验[2-9]表明以顺铂同步放化疗为主体的放化结合治疗可以显著提高中晚期鼻咽癌局部控制率，降低远处转移率和延长总生存时间。 0099试验发表后的近20年来，对顺铂同步用药的剂量、给药频次以及联合用药的方案等仍有大量的探讨，此外，合成化学的进步使新一代铂类药物进入了临床，并取得了与顺铂相仿的疗效。本文就各种铂类在鼻咽癌治疗的临床应用做一综述。

1 顺铂

顺铂是第一个得到应用的铂类抗肿瘤药物，具有细胞周期非特异性，对多种肿瘤均具有较强的细胞毒性，并与多种化疗药物有协同作用。顺铂以自由扩散或主动运输的方式进入细胞，通过与DNA上的鸟嘌呤核苷酸碱基配位形成3种加合物，从而打乱正常DNA 的双螺旋结构，阻止 DNA 聚合酶的作用，抑制 DNA 的复制、转录，进而导致了细胞坏死或凋亡[10]。

顺铂具有相对较明确的放射增敏作用，可能的机理包括：1、铂类联合放疗时能增加致死性DNA双链的断裂[11]；2、顺铂可以使癌细胞周期再分布，增加G2和M期细胞比例；3、顺铂能抑制癌细胞在放疗后产生加速再增殖；4、顺铂还可抑制放疗引起的亚致死性损伤修复[12]。

1.1 顺铂单药同步放疗方案

1.1.1 三周方案 即顺铂80～100mg/m2,d1，22，43；q21d。0099试验[1]将147例鼻咽癌患者分为同步放化疗组加辅助化疗组(CCRT组：同步顺铂100mg/m2)和单纯放疗组(RT组)，3年总生存率(OS)CCRT组比RT组为78%vs.47%(P=0.005)。3年无复发生存率(RFS)为69%vs.24%(P<0.001)，OS及PFS较前明显提高。此方案毒副作用较大，只有约一半的患者完成了化疗计划。2009年陈绍俊等[13]对上述方案中顺铂进行减量研究，即：顺铂 80mg/m2与顺铂100mg/m2，结果两组治疗效果相似，但前者所致的3级以上毒副反应发生率较低，患者更容易耐受。国内刘帅和曲颂等均得出了同样的结论[14-15]。

1.1.2 每周方案 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南推荐顺铂周方案同步放化疗[16]，依据为2005年发表的一项III期临床试验[2]，该试验顺铂剂量为40mg/m2/w，但只有78%的患者完成4个周期化疗。近年来多个临床研究表明IMRT联合顺铂每周低于40mg/m2仍可取得较好的治疗效果[3-4，17-18]。Chen等[3]在II期鼻咽癌同步放化疗的III期临床研究中,将230例患者随机分为单纯放疗组和顺铂30mg/m2/w同步放化疗组,结果同步放化疗组较单纯放疗组5年的OS为94.5% vs. 85.8%(HR=0.30，95%CI:0.12～0.76,P=0.007),PFS为87.9% vs.77.8%(HR=0.45,95%CI:0.23～0.88,P=0.017)，但同步放化疗组急性毒性较明显(P=0.001)。梁善斌等[17]在研究中发现，鼻咽部的完全缓解率顺铂增敏同步放化疗组顺铂25mg/m2/w较单纯放疗组为91% vs.68%(P<0.005),差异具有统计学意义，但顺铂增敏同步放化疗组胃肠道反应较单纯放疗组明显(P<0.001)。Wee等[18]在对83例局部晚期鼻咽癌同步放化疗是否增加新辅助化疗的研究中，30例患者采用单纯顺铂35mg/m2/w同步放化疗， 5年的OS、PFS为82.9%和69.5%，与新辅助加同步放化疗比较无显著差异。在毒副作用方面，国内的马代远等[19]尝试了顺铂15mg到45mg多个剂量梯度，认为患者最大耐受剂量为每周40mg/m2。

从上述的研究结果看，虽然目前缺乏25～35mg/m2/w 和40mg/m2/w的直接比较，但在临床工作中，如果患者对顺铂40mg/m2/w不良反应较严重，适当降低剂量应不会影响预后。在比较顺铂周方案和三周方案优劣方面，近期的几个随机临床试验[20-22]均报道了相似的总生存期(见表1)。毒性方面，Jagdis等[21]发现三周方案因急性毒副反应必须住院的患者比例高于周方案(39%vs.4%，P=0.0003)，Lee等[22]也报道在同步放化疗治疗结束3周后，周方案在身体、心理及社会功能方面均较三周方案好(P<0.05)。而国内的Tao等[20]比较30～40mg/m2/w和80mg/m2/3w，发现两者治疗成绩和毒副反应接近。此外，不论是周方案[23-24]还是三周方案[25]，顺铂的累积剂量可能更为重要。只要总剂量>200mg/m2，预后会得到明显改善。

表1 顺铂周方案vs.三周方案

注： Q1=周方案; Q3=三周方案; OS=总生存率; DFS=无远处转移率; PFS=无进展生存期; N=文中未提及

1.2 包含顺铂的联合用药方案

1.2.1 顺铂+氟尿嘧啶同步放化疗 (PF方案) PF方案是头颈部鳞癌同步放化疗的经典方案，2003年Lin等[26]报道了PF同步放化疗与单纯放疗相比的Ⅲ期临床研究，结果同步放化疗组5年OS为72.3%，单纯放疗组为54.2%，同步放化疗组较单纯放疗组提高了18.1%(P=0.0022)，5年的PFS同步放化疗组为71.6%，单纯放疗组为53%，同步放化疗组较单纯放疗组提高了18.6%(P=0.0012)。但前者的急性并发症发生率有所提高。由于此方案中同期放化疗的黏膜炎和皮肤反应较明显，故该方案目前较多应用于诱导或辅助化疗。

1.2.2 顺铂+紫杉醇同步放化疗(TP方案) 紫杉醇是一种通过抑制微管解聚，进而抑制细胞分裂和增殖的药物，具有显著的放射增敏作用。多西紫杉醇作用机理类似于紫杉醇，但其在细胞内滞留时间较长，细胞内浓度较紫杉醇高，具有明显的时间-浓度依赖性。二者与顺铂的联合用药安全性和有效性已得到确认[27-28]。

TP是否优于或等效PF方案？谢方云等[29]进行了TP和PF方案同步放化疗的近期疗效研究：治疗结束时发现TP方案与PF方案的近期疗效相似，但TP组中性粒细胞减少更明显，PF组贫血及血小板减少更明显。 尹宏等[30]将120例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌患者分为IMRT同期PF化疗组和IMRT同期TP化疗组，结果PF组和TP组1年及2年OS分别为100%，95%和100%，91.7%,二者差异无统计学意义(P>0.05),但≥3级白细胞减少、血小板减少发生率PF组较TP组轻(P<0.05)。Chen等[31]进行了同步放疗联合TP和PF方案化疗的meta分析，来自6个随机临床试验的514例病例符合要求，TP方案较PF方案近期完全缓解明显(OR=2.29,95%CI:1.1～4.79,P<0.05)，并且在III～IV级胃肠道损害，III～IV级放射性皮炎及I～II级肝肾功能损害较轻(P<0.05)，但1年、3年的OS、无复发生存率(LFFS)及无远处转移率(DMFS)二者等效。

1.2.3 顺铂与EGFR单抗(表皮生长因子受体)的联合用药方案 目前国内应用于临床的EGFR单抗主要为进口的西妥昔单抗和国内研发的尼妥珠单抗。西妥昔单抗联合放疗易引起III度以上的口腔黏膜炎[32]，在头颈部鳞癌中，顺铂联合西妥昔单抗并不优于顺铂单药[33]，因此，两者联合用药较少用于临床。尼妥珠单抗为人源化抗体，联合放疗皮肤粘膜反应较轻。有研究报道尼妥珠单抗同步放化疗与顺铂单药同步放化疗等效[34]。陈阳静等[35]研究了二者联合用药，尼妥珠单抗联合顺铂同步放疗组总有效率为84.85%，顺铂单药同步放化疗组总有效率为60.61%(P<0.01)，差异有统计学意义。

1.3 顺铂单药和联合用药的比较

一个比较重要的问题是，上述联合用药的同步放化疗方案在局部控制率及总生存率上是否优于单药顺铂？目前尚缺乏大型随机对照研究对此作出回答。国内有三个单中心小样本研究进行了初步探索，但研究终点均为近期疗效(1～3月)和毒副作用。在结论上较为一致，两种方案近期疗效相似，但单药顺铂不良反应较轻[36-38](见表2)。此外，前述的单药同步放疗，如Chen等[3]将顺铂30mg/m2/w同步放化疗与单纯放疗比较，5年OS同步放化疗组为94.5%。Qi等[4]比较中晚期鼻咽癌顺铂30mg/m2/w同步放化疗组(38人)和单纯放疗组(39人)，同步组3年的总生存率为92.16%。而双药方案，如Lin等[26]采用PF方案(顺铂20mg/m2/d+氟尿嘧啶400mg/m2/d)同步放疗与单纯放疗比较，5年OS同步放化疗组为72.3%。He等[27]对31例局部晚期鼻咽癌采用TP方案(顺铂75mg/m2+紫杉醇120mg/m2)同步放化疗，结果3年OS为83.9%。从上述报道看，双药方案报道的生存率并没有高于单药方案，因此，没有特殊高危因素情况下，选择单药顺铂同步放疗足以得到满意的治疗结果，且患者的毒副反应较双药联合放疗更轻，非计划放疗中断更少发生。

表2 含顺铂双药同步放化疗vs.顺铂单药同步放化疗

注：P=DDP=顺铂;F=5-FU=氟尿嘧啶; P vs.PF=单药顺铂组vs.顺铂联合氟尿嘧啶组

2 卡铂

卡铂为第二代铂类，与第一代顺铂不同的是在结构上用环丁烷二羧酸替代原来的氯离子，水溶性较顺铂明显增加。另外，卡铂消化道反应较轻，病人的耐受性更好。但顺铂与卡铂具有相同载体基团，因此不适用于顺铂耐药患者。

2001年Parliament等[39]进行了每周卡铂(100mg/m2)同步放疗在鼻咽癌治疗中的早期研究，结果认为其毒副作用可以接受，但在OS和PFS上尚有不足。2015年Songthong等[40]对73例II～IVB期鼻咽癌患者进行了单药卡铂同步放化疗联合辅助化疗，结果3年的OS、DFS分别为83.6%和65.3%，5年的OS、DFS分别为72.7%及58.9%，而3～4级急性毒副作用如吞咽困难(16.4%)，口干(15.1%)和血液毒性(6.8%)等尚可耐受。2015年Huang等[41]报道了408例患者在卡铂诱导化疗基础上卡铂单药同步放化疗与单纯放疗相比较的10年随机试验结果，10年的OS、无失败生存率、无复发生存率及DMFS分别为49.5%，48.0%，80.8% 及66.9%。可见卡铂单药同步放化疗可以取得较好的治疗效果。另外，在卡铂与顺铂同步放化疗的对比研究中，Chitapanarux等[42]对 206例局部晚期鼻咽癌进行的随机开放性试验，结果顺铂组59%完成了同步放化疗，卡铂组73%完成同步放化疗；顺铂组、卡铂组3年DFS分别为63.4% vs. 60.9%(P=0.9613),3年OS分别为77.7% vs. 79.2%(P=0.9884),而顺铂组以肾毒性、贫血及白细胞减少较明显，卡铂组血小板减少较明显。文庆莲[43]等在鼻咽癌耐受性及依从性的研究中，对顺铂同步放化疗组(n=88人)，卡铂同步放化疗组(n=88人)，单纯放疗组(n=88人)进行比较，结果顺铂组同步放化疗完成率为59.1%，卡铂组同步放化疗完成率为68.2%，可见同步卡铂组耐受性较顺铂组高(P<0.05)，而毒副作用，同步顺铂组口腔粘膜反应及Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐较卡铂组高(P<0.05)，卡铂组骨髓抑制较顺铂组明显(P<0.05)。综上，卡铂在鼻咽癌同步放化疗中虽没有提高长期生存率，但就毒副作用而言，卡铂优于顺铂，可以作为顺铂不能耐受的替代药物。

3 奈达铂

奈达铂和卡铂同属于第二代铂类，不同的是前者结构上用乙醇酸代替顺铂分子上的两个氯离子，水溶性较顺铂高10倍左右，故肾毒性较低。半衰期较短，约1.1～4.4h，与卡铂具有相似的药代动力学。主要用于头颈部肿瘤，肺癌，食管癌等实体肿瘤。

3.1 奈达铂单药方案

奈达铂同步放疗的有效性得到多个国内研究的证实[44-46]，在和顺铂的直接比较上，显示了和后者类似的治疗效果。Tang等[47]将223名患者随机分为实验组(诱导化疗：多西他赛65mg/m2+奈达铂80mg/m2；同步化疗：奈达铂40mg/m2)和对照组(顺铂代替实验组奈达铂)，结果3年OS为87.5%vs.85.9%(P=0.877);局部无复发生存率( LRFS)为91.9%vs.91.7%(P=0.699);区域无复发生存率(RRFS)为92.5%vs.92.8%(P=0.843);DMFS为86.7%vs.85.1%(P=0.702);PFS为77.5%vs.74.9%(P=0.512),P值均>0.05,差异无统计学意义。在不良反应上，奈达铂组3、4级中性粒细胞减少和血小板减少较明显(P=0.028和P=0.035)，顺铂组以贫血和恶心呕吐较重(P=0.0001和P=0.023)。

3.2 奈达铂联合用药方案

有研究组进行了奈达铂联合方案如NF方案(奈达铂+氟尿嘧啶)、NP方案(奈达铂+紫杉醇)同步放疗的尝试，Xu等[48]研究结果认为NF组(n=79人)和NP组(n=76人)3年局部无复发生存率、DMFS、PFS和OS分别为90.3%，87.8%，79.7%，81.1%，和77.3%，71.1%，81.6%，83.7%(P值均>0.05),差异无统计学意义，但是NP组的毒副反应较NF组高。崔磊等[49]用多西他赛代替紫杉醇进行研究，结果多西他赛联合奈达铂组32例患者1、2年OS和PFS分别为100%，96.88%和100%，93.75%，奈达铂联合5-氟尿嘧啶组32例患者1、2年OS和DFS分别为100%，93.75%和100%，90.63%(P值均>0.05),差异无统计学意义。可见二者总体疗效相当。目前缺乏联合用药与单药同步放疗的直接比较，但从报道的生存率看，双药联合与单药同步近似。

4 奥沙利铂

奥沙利铂属于第三代铂，具有较强的细胞毒作用和广谱抗肿瘤活性，是第一个对结肠癌明显有效的铂类化合物，并且消化道反应及肾毒性远低于顺铂，但其外周神经毒性较明显。目前临床上主要运用于结直肠癌和不适合手术切除的局部晚期和转移性肝细胞癌的治疗。2005年Zhang等[50]和2013年Wu等[5]均进行了奥沙利铂70mg/m2/w同步放化疗与单纯放疗的比较，结果Zhang的奥沙利铂组较单纯放疗组2年的OS为100%vs.77%、DMFS为92%vs.80%、无复发生存率(RFS)为96%vs.83%(P均<0.05)，近期毒副反应奥沙利铂同步放化疗组以白细胞减少、恶心、呕吐和神经毒性较明显，晚期毒副作用相似。Wu等的奥沙利铂组较单纯放疗组5年的OS为73.2%vs.60.2%(P=0.028)、DMFS为74.7%vs.63%(P=0.027)，而总的毒副作用以奥沙利铂组较单纯放疗组明显，尤其是口干(P<0.05)。可见奥沙利铂同步放化疗组OS和DMFS优于单纯放疗。

黄海欣等[51]进行了奥沙利铂与顺铂的比较，二者同步放疗的近期疗效及2年DMFS，RFS无明显差异(P>0.05)，但奥沙利铂组外周神经毒性明显(P<0.05)，而顺铂组3、4级胃肠道反应更严重(P<0.05)。因此治疗效果上，奥沙利铂同步放化疗与顺铂相当，但消化道反应较轻，可作为不耐受顺铂患者的选择之一。

5 洛铂

洛铂也属于第三代铂，是一种具有DNA烷化活性的铂类药物，能干扰DNA合成、复制并影响原癌基因Myc的表达。主要的毒副作用是消化道反应和血液毒性，其中以血小板减少为著。另外其对多种癌细胞均具有明确的细胞毒作用，并且对顺铂耐药的癌细胞也有一定的抗肿瘤作用[52]。目前临床上主要应用于治疗慢性粒细胞白血病、晚期转移性乳腺癌及小细胞肺癌。近期zhang[53]等对37例颈淋巴结转移的高危鼻咽癌患者行洛铂联合多西他赛诱导化疗后单药洛铂(50mg/m2)同步放化疗，结果3年OS为74.3%，DMFS为67.4%，LRFS为91.5%，PFS为61.2%。严重的急性毒副反应主要为中性粒细胞减少症(97.3%)，血小板减少症(83.8%)和贫血(81.1%)。王蕴龙等[54]对75例局部晚期患者行紫杉醇联合洛铂同步放化疗，结果66例完全缓解，9例部分缓解，总有效率为100%(75/75)，2、3、4年OS分别为92%、84%和81.3%。也有研究表明洛铂联合多西他赛同步放化疗对复发转移性鼻咽癌的治疗也有一定效果，并且毒副作用轻微能耐受[55-56]。另外，洛铂与顺铂在鼻咽癌同步放化疗中的比较，尤涛等[57]研究结果为近期疗效洛铂+放疗组有效率为55.6%，顺铂+放疗组有效率为48.9%(P<0.05)，而毒副反应：洛铂组骨髓抑制较顺铂组重，胃肠道反应较顺铂组轻。但该研究总体治疗成绩低于同类文献，洛铂能否替代顺铂尚需更多的临床研究来证明。

6 总结

在新版的NCCN指南中，单药顺铂周方案同步放化疗仍然是中晚期鼻咽癌治疗的标准方案[16]，但严重的胃肠道反应常常使部分患者不能顺利完成40mg/m2/w的全程化疗[2，58-59]。已有小样本单中心的研究表明，25～35mg/m2/w的顺铂并不降低疗效，但该结论尚待多中心随机对照研究检验[3,17-18]。此外，80～100mg/m2三周方案在疗效上和毒副作用方面与周方案近似，也为临床常用的同步方案。卡铂是唯一在指南中被列为可作为顺铂替代的铂类，其它新型铂类，如奈达铂、奥沙利铂、洛铂也显示出了与顺铂类似的放疗协同作用。这些新型铂类在胃肠道反应方面较顺铂明显减轻，且不需要水化，病人的耐受性显著高于顺铂，展示出了让人期待的应用前景。目前亟待开展大型III期多中心临床试验，对上述新型铂类在鼻咽癌治疗中的治疗效果和毒副反应进行验证和比较，寻找出更好的顺铂替代方案，使患者以较好的生活质量完成同步放化疗，并有望使鼻咽癌的局控和总生存率得到进一步提高。

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同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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2017- 01- 19

2017- 03- 03

刘丽(1991-)，女，四川省攀枝花市人，在读硕士研究生，主要从事肿瘤学放射治疗研究。

△张石川,副主任医师,副研究员,硕士生导师,E-mail: zhangsc65@hotmail.com

R739.63;R730.53;R730.55

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.014