肝动脉化疗栓塞同步联合多源微波消融治疗大肝癌的初步临床应用*

黄森渺, 张天奇, 黄职妹, 顾阳葵, 高飞, 陈桂群, 黄金华

(中山大学肿瘤防治中心微创介入科，华南肿瘤学国家重点实验室，广州 510060)

•临床经验与技术交流•

肝动脉化疗栓塞同步联合多源微波消融治疗大肝癌的初步临床应用*

黄森渺, 张天奇, 黄职妹, 顾阳葵, 高飞, 陈桂群, 黄金华△

(中山大学肿瘤防治中心微创介入科，华南肿瘤学国家重点实验室，广州 510060)

目的： 评价肝动脉化疗栓塞同步联合多源微波消融治疗大肝癌的安全性及疗效。方法：回顾性分析我院2015年7月至2016年6月收治的22例大肝癌患者，肿瘤平均最大径为9.33±3.23cm。所有患者采用肝动脉化疗栓塞同步联合多源微波消融治疗。治疗前后行肝肾功能检查，治疗后1个月行增强MRI检查，采用mRECIST标准对疗效进行评估。计量资料采用t检验分析，采用Kaplan-Meier法计算无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。结果：所有患者均成功完成同步联合治疗。治疗后3天内谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TBiL)出现一过性升高，白蛋白(ALB)、肌酐(CRE)和凝血酶原时间(PT)等指标在治疗前后无统计学差异(P>0.05)。患者术后出现疼痛15例(68.2%)；发热1例(4.5%)；右侧胸腔积液6例(27.3%)；肝包膜下出血1例(4.5%)。治疗后1个月影像学评价为CR者8例(36.4%)，PR者14例(63.6%)。平均随访时间11.42±3.81个月，1年PFS率为32.3%，1年OS率为74.4%。结论：肝动脉化疗栓塞同步联合多源微波消融治疗大肝癌安全有效。

大肝癌；肝动脉化疗栓塞；多源微波

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全球第五位，死亡率居第二位[1]。肝癌起病隐匿，多数患者就诊时已发展至大肝癌(>5cm)或巨块型肝癌(>10cm)，由于肿瘤侵犯肝内血管以及严重肝硬化背景，约70%的患者失去手术切除机会，微创介入治疗可为这一部分患者提供一种新的治疗方法[2]。

肝动脉化疗栓塞(TACE)作为肝癌微创介入治疗的主要方法，在临床中应用广泛，尤其对于中晚期肝癌患者，可作为首选的治疗方案[3-4]。但对于大肝癌，单纯的TACE治疗局部肿瘤坏死率低，术后肿瘤残留及复发率仍较高[5-6]。多项研究结果表明，TACE联合射频或微波消融治疗肝癌，疗效均优于单纯的TACE或消融治疗，尤其是对于大肿瘤以及多发肿瘤患者，可明显延长患者的生存期[6-9]。目前TACE同步联合消融治疗在肝癌和肝转移瘤等方面均有应用，能使肿瘤完全灭活，并且安全性好[10-13]。然而，由于单源射频或单源微波的消融范围有限，对于大肝癌，需要进行多点重叠消融，不仅耗时长，而且难以做到精确布针，不利于肿瘤的完全灭活[14]。而采用多源微波消融能有效扩大消融范围，并根据肿瘤大小选择不同的消融条件，如不同的微波针数、消融时间、消融功率等，在一次或两次布针内完成对大肝癌的完全灭活，提高大肝癌完全消融率[15-16]。本研究采用TACE同步联合多源微波消融治疗大肝癌，探讨其治疗安全性及其临床疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本回顾性研究共收集22例符合条件的大肝癌患者接受TACE同步联合多源微波消融治疗，其中男性患者19例，女性患者3例，平均年龄(50.41±9.67)岁，患者基线情况详见表1。纳入标准：a.依据卫生部《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》的诊断标准从影像学(超声/CT/MRI/PET-CT)、肿瘤标志物和(或)病理学3方面诊断为原发性肝癌；b.肿瘤最大径5～15cm，病灶数目≤3个；c.肝功能为Child-Pugh A或B级(评分<7分)；d.未接受过除TACE外的治疗。排除标准：a.合并肝外转移；b.合并其他部位原发肿瘤；c.合并动门脉瘘。本项研究由中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准，术前病人及家属签署知情同意书。

表1 患者一般临床资料

1.2 仪器与设备

(1)引导设备：DSA系统(Allura Xper FD20，飞利浦，荷兰)；图像后处理工作站(INTEGRIS 3DRA，飞利浦，荷兰);高压注射器(Mark V，Medrad公司，美国)；CT设备(16排大孔径CT，飞利浦，荷兰)。(2)消融设备：MTC-3C型微波治疗仪和15G水冷循环微波天线(Vison TM Medical，维京九洲医疗器械，南京)。

1.3 治疗方法

(1)TACE：采用Seldinger法穿刺股动脉，超选择至肿瘤供血动脉末梢行TACE治疗。化疗药物：洛铂、吡柔比星。栓塞剂：碘化油、明胶海绵、空白微球。(2)微波消融：TACE术后立即在DSA血管机C臂CT或螺旋CT引导下行多源微波消融术。根据前期离体牛肝消融实验结果，对不同大小肿瘤采取不同消融针数组合进行消融治疗：5～6cm采用三源微波消融；7～8cm采用四源微波消融；大于9cm采用五源微波消融；根据肿瘤和实际布针情况，必要时进行退针消融，消融结束后电凝拔针以避免出血和肿瘤针道种植转移，记录总消融时间。治疗后监测生命体征并禁食6h，常规给予护肝、止血药物。治疗后1个月行增强MRI扫描。根据复查情况进行TACE、消融、放射治疗、靶向药物等后续治疗，统计各种治疗方法的次数和例数，并记录严重并发症。

1.4 安全性和疗效评价

治疗前、治疗后3天内及治疗后1个月复查肝、肾、凝血功能指标。局部并发症评估以肠管、胆管、胆囊等空腔脏器损伤及胸腔、腹腔出血等为指标。全身并发症评估以同步联合治疗前后肝、肾及凝血功能指标变化，以及疼痛、发热等症状为指标。 疗效评价：根据治疗后1个月增强MRI结果，按改良的实体瘤评判标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST)评价疗效，记录为完全缓解(complete response , CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。并根据Goldberg SN提出的标准，按坏死率分为：完全坏死(100%)，接近坏死(90%～99%)，部分坏死(50%～89%)，少量坏死(<50%)[17]。

1.5 随访

治疗后1个月进行复查，如肿瘤完全灭活则每隔3个月复查一次。记算无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗情况

22例患者均完成同步联合治疗，采用C臂CT引导消融者7例，螺旋CT引导者15例，未出现治疗相关死亡。采用三、四、五源微波同步消融者分别有9、5、8例。平均消融时间为(70.14±29.05)分钟，患者治疗过程见图1。

图1 大肝癌患者行TACE同步联合四源微波消融治疗及复查MRI图像

A. 术前MRI示肝S8肿块，大小约6.6×7.5cm；B.DSA造影示肿瘤染色；C.TACE后碘油沉积；D～F:TACE后立即行CT引导下四源微波消融术；G～H:同步联合治疗后1个月及半年MRI复查，提示肿瘤完全灭活，未见残留。

2.2 安全性评价

与治疗前相比，治疗后3天内谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和总胆红素(TBiL)出现升高(P<0.05)，1个月后恢复正常(P>0.05)，尿素氮(BUN)指标在治疗前后虽有统计学差异，但其值始终在正常值范围内。白蛋白(ALB)、肌酐(CRE)和凝血酶原时间(PT)等指标在治疗前后无统计学差异(见表2)。22例患者中，治疗前肝功能Child-pugh分级为A级21例，B级1例。3例患者在治疗后3天内肝功能分级由A级降至B级，经护肝治疗后均恢复至A级，1例由A级降至C级，经治疗后恢复至B级。术后患者出现疼痛有15例(68.2%)，均予止痛处理后缓解；发热1例(4.5%)；右侧胸腔积液6例(27.3%)，1例因大量积液行胸腔置管引流，其余未行特殊处理后自行吸收；肝包膜下出血1例(4.5%)，经保守治疗后好转；无症状性局灶性肝内胆管扩张1例(4.5%)，未

表2 治疗前后肝、肾、凝血功能对比

注：*P为<0.05表示与治疗前对比差异有统计学意义；

行任何处理。在后续随访过程中，有2例患者在补充消融后出现黄疸行PTCD治疗，2例出现胸腔出血行剖胸探查止血术后，均成功止血。

2.3 疗效评价

治疗后1个月影像学评价为CR者8例(36.4%)，评价为PR者14例(63.6%)。完全坏死率为50.0%(11/22)，接近坏死率为40.9%(9/22)，部分坏死率为9.1%(2/22)，治疗有效率(坏死率>50%)为100.0%。

2.4 随访

后续治疗中，行TACE治疗者共30例次，消融46例次。随访截止日期为2017年1月10日，平均随访时间(11.42±3.81)个月，平均无进展生存时间为(6.48±4.04)个月，平均总生存时间为(9.65±4.27)个月，1年无进展生存率为32.3%，1年总生存率为74.4%(图2)。

图2 患者生存曲线 A. PFS曲线 B. OS曲线

3 讨 论

随着影像和微创技术的迅猛发展，微创介入治疗已成为肝癌的主要治疗手段之一。以TACE和微波消融为代表的两种肝癌微创介入治疗手段，在临床得到了迅速的推广和应用，也被更多地用于不可切除的大肝癌患者的治疗中。本研究采用TACE同步联合多源微波消融治疗大肝癌，取得了初步临床疗效。

TACE后会引起发热、肝区疼痛等不良反应，但本研究中，采用TACE后同步联合多源微波消融，发热的发生率并不高(4.5%)，其主要原因是微波消融导致的是凝固性坏死，减少了因TACE后组织缺血坏死引起的炎症因子的释放。但肝区疼痛的发生率仍较高(68.2%)，主要与栓塞和消融双重因素刺激肝包膜有关。本研究中，同步联合治疗的并发症主要表现为ALT和AST的一过性升高，结果与其他研究相似[10,12-13]。另外，总胆红素在术后3天内稍升高，但未达正常值的两倍，可能与消融引起的肿瘤周围水肿压迫局部胆道有关，当水肿期过后，胆红素指标恢复至正常。治疗前后肌酐、尿素氮水平均保持在正常值范围内，同样与栓塞后联合消融导致的凝固性坏死有关，降低了因栓塞可能引起肿瘤崩解综合征的风险，因而可保护患者的肾功能。另外，在本研究中，仅有1例患者在联合治疗后肝功能Child-pugh分级由A级降至C级，分析原因可能是该患者肝脏体积较小，肿瘤大于10cm，在TACE过程中采用了空白微球进行栓塞以及五源微波消融进行治疗，对患者的肝功能影响较大。病灶靠近膈顶的患者中有1/3在术后出现了胸腔积液，主要与栓塞和消融导致的膈肌以及胸膜受刺激引起渗出有关，少量胸腔积液且无症状者未予特殊处理，在1至3个月的随访中，胸腔积液可自行吸收。

在不可切除的大肝癌患者的治疗中，在短期内减少瘤负荷甚至是完全灭活肿瘤对患者的预后有着重要影响。本研究采用TACE同步联合多源微波消融治疗大肝癌，平均肿瘤坏死率达到96%，有11例(50%)患者通过一次联合治疗使大病灶达到完全灭活。联合治疗能使大肝癌得到大部分甚至全部灭活，主要有以下几个理论优势：①TACE通过栓塞肿瘤供血血管，降低了消融时的“热沉效应”，有助于扩大消融范围，提高肿瘤坏死率[7,18]；②消融时的热效应，提高了肿瘤组织对化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性，肿瘤细胞坏死更加彻底[19-20]；③碘化油可标记出肿瘤轮廓，有利于消融针的精确规划，能最大程度地减少消融漏空区域的产生；④TACE可提高对肿瘤周边卫星灶的控制，减低复发率。

多源微波同步消融，对比单源或者双源微波多点消融，时间更短，范围更大[16]。由于大部分肝癌有假包膜，采用多源微波同步消融，热量在肿瘤包膜内更为集中，使消融区更适形，在最大程度灭活肿瘤的同时尽可能地避免正常肝脏损伤，从而在提高疗效的同时保证其安全性[21]。Simon等和Yu[15,21]等采用三源微波治疗2.0～6.0 cm肝癌和肝转移瘤，病理证实肿瘤完全灭活，而对于四源甚至五源微波消融，本研究为首次报道。此外，本研究的消融引导方式有C臂CT和螺旋CT两种。C臂CT可重建出肿瘤的三维形态，直观指导消融布针规划，并实时引导穿刺，提高穿刺精准度。而螺旋CT分辨率高，对病灶的显示更为清晰，穿刺规划有利于避开重要血管脏器，安全性更好。但必须指出，本项研究存在以下不足：研究本身属回顾性研究、无随机对照、样本量较少、随访时间较短，可能对最终的临床效果产生一定的偏倚和影响，TACE联合多源微波消融治疗大肝癌近期疗效较为满意，远期疗效有待进一步随访观察。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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Initial Clinical Application of Transcatheter Arterial Chemoembolization Synchronously Combined with Multiple Microwave Ablation in the Treatment of Large Hepatocellular Carcinoma*

Huang Senmiao，Zhang Tianqi，Huang Zhimei，Gu Yangkui, Gao Fei, Chen Guiqun, Huang Jinhua

(DepartmentofMinimallyInvasiveIntervention,SunYat-senUniversityCancerCenter,StateKeyLaboratoryOfOncologyInSouthChina,Guangzhou510060,Guangdong,China)

Objective: To evaluate the safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) synchronously combined with multiple microwave ablation in the treatment of large hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: Twenty-two patients diagnosed as large hepatocellular carcinoma (mean maximum diameter: 9.33±3.23cm) in our hospital between July 2015 and June 2016 were analyzed retrospectively. The procedures of TACE synchronously combined with multiple microwave ablation were carried out in all patients. Liver and renal function were examined before and after the treatment. The therapeutic effects were evaluated according to the mRECIST by 1-month follow-up magnetic resonance imaging (MRI). The t-test was used to compare quantitative variables. Progression-free survival (RFS) and overall survival (OS) rates were calculated by the Kaplan-Meier method. Results: Combined treatment was successfully achieved for all patients. The transient elevation of ALT, AST and TBil occurred within 3 days after the treatment. The level of ALB, CRE, and PT was not statistically significant different before and after the treatment (P>0.05). Patients had compli-cations after the treatment as pain in 15, fever in 1, pleural effusion in 6 and liver subcapsular hemorrhage in 1. MRI showed 8 cases with complete response and 14 cases with partial response 1 month after treatment. During the follow-up period (mean, 11.42±3.81 months), the 1- and 3-year PFS and OS rates were 32.3% and 74.4%, respectively. Conclusion: Transcatheter arterial chemoembolization synchronously combined with multiple microwave ablation is a safe and effective treatment for large hepatocellular carcinoma.

Large Hepatocellular Carcinoma; Transcatheter Arterial Chemoembolization; Multiple Microwave Ablation

2016- 12- 14

2017- 02- 20

*国家自然科学基金(编号：81371652)；中山大学临床医学研究5010计划项目(编号：2016002)；

黄森渺(1990-)，男，广东揭阳人，硕士研究生，主要从事肿瘤介入治疗研究。

△黄金华，主任医师，博士生导师，Email：huangjh@sysucc.org.cn

R735.7；R730.58

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.006