经倾向指数匹配后手术切除合并辅助化疗和非手术治疗局限期小细胞肺癌的疗效比较*

潘辉，胡艺缤，郭志华，张亚雷，殷伟强△,张晋昕

(1.广州医科大学附属第一医院 转化医学实验室，广州 510120；2.广州医科大学附属第一医院 胸外科,广州 510120；3.中山大学 公共卫生学院，广州 510080)

•临床研究•

经倾向指数匹配后手术切除合并辅助化疗和非手术治疗局限期小细胞肺癌的疗效比较*

潘辉1,2#，胡艺缤2#，郭志华2，张亚雷2，殷伟强2△,张晋昕3△

(1.广州医科大学附属第一医院 转化医学实验室，广州 510120；2.广州医科大学附属第一医院 胸外科,广州 510120；3.中山大学 公共卫生学院，广州 510080)

目的： 应用倾向指数匹配法均衡组间协变量，评价手术切除合并辅助化疗对治疗局限期小细胞肺癌的疗效。方法：回顾性分析了本院2009年至2014年间诊断为局限期小细胞肺癌的157例住院患者临床资料，其中61例接受手术切除合并辅助化疗，96例接受单纯化疗或放化疗联合治疗。利用倾向指数评分方法，匹配卡钳值0.20，以治疗方式为因变量，以T分期，N分期，病灶数量和病理分型为协变量，均衡不平衡的协变量，模拟出随机化效果，分别对匹配前后的数据进行生存分析。结果：匹配前，手术组和非手术组的中位生存期分别为27个月(95%CI:2.73～51.26)和14个月(95%CI:11.8～16.18)。匹配后，所有协变量分布均达到均衡,比较匹配后两组患者的生存状况，手术组患者的中位生存期为27个月，非手术组中位生存期为17个月(95%CI:13.68～20.32)。Log-rank检验两组生存率具有统计学差异，P=0.001。结论：对于局限期小细胞肺癌患者，如果达到手术切除的临床指证，手术切除合并辅助化疗能使患者的生存获益;在治疗前如能准确诊断为小细胞肺癌的患者，临床分期能指导选择合适的治疗策略。

倾向指数；局限期小细胞肺癌；生存分析；手术治疗；辅助化疗

目前肺癌已经成为全球重要的公共卫生问题之一。根据2012年的报道，在癌症的新发病例中，大约12%的患者为肺癌。肺癌的发病和死亡构成比分别为13%和19.4%[1]，其中大约有15%的肺癌患者被诊断为小细胞肺癌[2-3]。小细胞肺癌有着恶性程度高，增殖速度快的特点。因此此类患者的病理和临床特征，治疗方法和策略与其它类型的癌症患者明显不同。小细胞肺癌的病情进展速度快，约70%的患者在确诊时已出现了远处转移。此类患者对化疗和放疗等治疗方式敏感，但是也容易出现疾病复发和经常出现化疗耐药。小细胞肺癌患者的中位生存期只有8～11个月，而5年的生存率更低至5%[4-6]。

小细胞肺癌的诊断主要是利用经支气管的肺活检和穿刺组织活检。小细胞肺癌的病理特征呈现多型性或者混合型(如混合非小细胞肺癌，腺癌或鳞状细胞癌)[7-8]，因此很难做出准确的诊断。很多孤立性小结节在外科切除后才被确诊为小细胞肺癌。由于诊断不确切性，部分患者接受了手术切除的治疗方式[9]。在这种情况下，在临床实际工作中，为了控制肿瘤细胞的转移，临床医生一般会在术后执行辅助性化疗[10]。在以往的一些临床研究，以及荟萃分析的结果表明，辅助化疗可能是可行的，并且能降低小细胞肺癌患者的复发风险[11-13]。欧洲社会医学肿瘤学会(ECMO)和美国胸内科医师学会(ACCP)发表的小细胞肺癌治疗指南都推荐使用辅助性化疗[14-15]。尽管如此，实际临床工作中术后辅助化疗治疗小细胞肺癌的有效性和安全性仍然不是很明确。因此我们希望通过回顾性分析广州医科大学附属第一医院的病例数据，比较手术切除合并术后化疗与单纯的放化疗对局限期小细胞肺癌患者生存的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究收集在广州医科大学附属第一医院住院期间，经过病理诊断确诊为小细胞肺癌患者的临床资料。研究的入组标准：(1)手术病理活检、穿刺组织活检或支气管镜活检诊断为小细胞肺癌；(2)根据影像学资料或病理学资料分期为局限期的病例；(3)患者在确诊前未接受过任何化疗或放疗；(4)患者均无严重的可能影响治疗计划实施的内科疾病、严重的心肝肾等疾病及骨髓功能障碍。2009年1月至2014年12月间，共有339例患者诊断为小细胞肺癌，其中157例局限期患者满足研究的条件。在入组病例中，61名患者接受根治性手术切除，并接受了至少1个疗程的化疗。余下的96名患者接受了单纯化疗或放化疗联合治疗。

1.2 研究方法

课题组分析了患者的临床特点，比较了每一位入选患者术前诊断的方法和结果，依据第7版非小细胞肺癌分期系统(7thTNM staging system)进行临床分期[16]。对病理类型进行了亚组分析，由两位病理科医生对支纤镜或手术切除样本进行复审。通过电话、电子邮件和患者复诊等方法对患者进行随访。随访时间截至2016年9月，中位随访时间为13.5个月。研究期间，其中手术组患者死亡29例，非手术组患者死亡85例，所有入组患者无失访。生存时间定义为患者确诊至患者死亡的时间或最后一次随访的时间。我们还分析了影响患者生存的实验室相关因素。

1.3 统计学方法

由于小细胞肺癌患者接受的治疗方式并不是随机分组的，所以手术组和非手术组的协变量分布并不均衡。为了减少协变量的分布不平衡对生存分析结果的影响，本研究采用倾向指数匹配法来均衡协变量的不平衡，模拟出近似随机化的效果[17-18]。研究步骤：(1)以治疗方式为因变量，以病灶数量、病理类型、T分期和N分期为自变量，建立logistic回归模型。T分期分为4类,分别为T1-T4，以T4期为参考值，设置哑变量；N分期分为4类，分别为N0-N3，以N3期为参考值，设置哑变量。T分期和N分期越晚越有可能选择非手术治疗的方式。(2)通过回归模型估计出每个研究对象的倾向评分值。将研究对象按因变量分为两组，以倾向指数为依据，进行两组间的卡钳匹配。使用最邻配比法从对照组中寻找出1个与处理组个体倾向评分值最相近的个体作为配比对象。为了保证匹配的的精度，将卡钳值定为0.20，因为两组倾向指数标准差的20%可以减少98%～99%的偏倚[19]。(3)匹配前后，分别对两组的协变量均衡性进行比较，对于定性资料，采用卡方检验，对定量资料，采用t检验或者t′检验。(4)对匹配后的病例资料进行生存分析：采用Kaplan-Meier法估计生存率，生存曲线的比较采用Log-rank检验,检验水平均为0.05,倾向指数的匹配以及所有统计分析均采用SPSS 22.0软件完成。

2 结 果

2.1 匹配前患者的基本临床特征

本研究共收集157例小细胞肺癌患者临床资料，入组患者均是2009年1月至2014年12月期间被诊断为小细胞肺癌。其中手术组患者61例，非手术组患者96例。原始资料入选的协变量包括：年龄、性别、吸烟状况、肿瘤大小、T分期、N分期、病灶数量、病理分型。实验室检查包括癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)。采用倾向指数匹配之前，对两组间的协变量进行统计分析。手术组患者平均年龄(62.75±9.48)岁，非手术组患者平均年龄(62.41±8.44)岁。两组患者均以男性为主，占总数的88.5%。，两组患者大部分都有吸烟的习惯，约占总人数的70%。所有协变量中患者的肿瘤大小，T分期，N分期，病灶数量及病理分型5个协变量存在明显差异，组间分布不均衡(P<0.05)。另外患者的肿瘤标志物NSE和CYFRA21-1也存在组间差异。具体如表1所示。匹配前，手术组和非手术组的中位生存期分别为27个月(95%CI:2.73～51.26)和14个月(95%CI:11.82～16.18)。使用Log-rank方法检验两组生存率差异具有统计学意义(P<0.001)。

表1 倾向指数匹配前协变量的分布情况

2.2 匹配之后的分析结果

采用倾向指数匹配法，首先以治疗方式(1=手术治疗组，0=非手术治疗组)为因变量，以T分期，N分期、病灶数量和病理分型为均衡协变量构建logistci回归模型，估计出每个研究对象的倾向评分值。匹配前非手术治疗组倾向指数评分均值为0.22(标准差为0.02)；手术组倾向指数评分均值为0.65(标准差为0.03)。然后进行两组间的卡钳匹配，共有30对病例匹配成功。匹配后非手术治疗组倾向指数评分均值为0.47(标准差为0.04)；手术组倾向指数评分均值为0.48(标准差为0.04)，两组匹配前后的倾向指数评分分布如图1所示。对两组小细胞肺癌患者协变量的均衡性比较显示，匹配前不均衡的肿瘤大小、T分期、N分期、病灶数量和病理类型等变量经匹配后达到了平衡，结果如表2所示。匹配后的协变量标准化均值差情况可参见图2。

图1 倾向指数评分匹配前后的分布情况

图2 协变量匹配前后标准化均值差点状图

2.3 生存结果

匹配后，对两组的生存状态进行了分析。至随访结束，手术组患者死亡14例，中位生存期为27个月，非手术组患者死亡25例，中位生存期仅为17个月。采用Kaplan-Meier法估计两组的生存率，两组的1年生存率分别为86.67%和70.00%，3年的生存率分别为48.68%和12.70%。生存曲线的比较采用Log-rank检验，曲线存在明显的统计学差异，P=0.001，结果如表3所示，匹配后两组的生存曲线如图3所示。

图3 匹配后两组患者生存曲线

协变量手术治疗组(n=30)非手术治疗组(n=30)X2/t/t'P值年龄(岁)61.03±8.3261.8±8.680.350.728肿瘤大小(mm)37.8±14.6644.67±18.921.570.122性别[n,%]0.001 男26,86.7%26,86.7% 女4,13.3%4,13.3%吸烟史[n,%]0.070.787 不吸烟10,33.3%11,36.7% 吸烟20,66.7%19,63.3%临床T分期[n,%]1.060.787 T19,30.0%8,26.7% T217,56.7%17,56.7% T32,6.7%4,13.3% T42,6.7%1,3.3%临床N分期[n,%]0.150.985 N09,30.0%8,26.7% N15,16.7%6,20.0% N214,46.7%14,46.7% N32,6.7%2,6.7%病灶数量[n,%]0.001.000 单病灶27,90%27,90% 多病灶3,10%3,10%病理类型[n,%]0.001.000 单纯型25,83.3%26,86.7% 混合型5,16.7%4,13.3%癌胚抗原(ng/ml)10.1±15.426.37±6.91-1.210.234神经特异性烯醇酶(ng/ml)39.38±28.8972.47±114.171.540.133CYFRA21-1(ng/ml)3.88±3.756.62±8.001.700.097

表3 匹配前后患者生存分析

3 讨 论

经气管支纤镜或者穿刺活检有时很难对小细胞肺癌做出准确诊断，特别是肿瘤细胞呈现多型或者混合型，如混合了非小细胞癌(腺癌或者鳞状细胞癌)。由于诊断的困难性，影响了医生制定合适的治疗方案，也影响了患者的生存质量。据Nicholson的报道，100名患者中有55名患者在术前的诊断中只能简单诊断为恶性肿瘤，只有到了术后的病理活检才确诊为小细胞肺癌。其中22名患者在术前诊断可能为小细胞肺癌，而余下的33名患者术前被诊断为非小细胞肺癌[20]。我们的数据，同样呈现出这种情况。术前采用传统诊断方法，如支纤镜或穿刺活检，无法准确的判断患者的病理类型(混合型或单纯型)。根据病灶生长的位置、肿瘤侵犯的范围和临床医生的经验，对患者采取了根治性手术切除的方式进行治疗。其中两名患者在术后淋巴结清扫中发现为N3期。如果术前能诊断为小细胞肺癌，很多临床医生可能会采取保守的放化疗治疗。但这两位患者的术后生存时间似乎较理想。1位患者至随访结束依然存活，生存时间为37个月；另1位患者术后8个月因肿瘤复发而死亡。

回顾性研究中一切都是已经发生，其中混杂因素不能在试验中控制。倾向匹配法被称为回顾性研究中提高试验质量的利器，达到去除混杂因素，使研究效能提升为与前瞻性研究相似[19,21]。经过倾向性匹配后，两组的T分期、N分期、病灶数量和病理分型达到了均衡。然后比较两组患者的生存状况。手术组患者的治疗效果明显优于非手术组患者，手术组患者的中位生存期为27个月，非手术组患者的中位生存期仅为17个月。两组的1年生存率分别为86.67%和70%，3年的生存率分别为48.68%和12.70%。对于早期的小细胞肺癌患者，NCCN推荐手术切除合并辅助化疗作为治疗临床分期为T1-2N0M0的小细胞肺癌患者的治疗指南[22]。我们的数据也证实了手术治疗合并辅助化疗对于早期患者的确能延长患者的生存时间。由于术前缺乏准确的诊断，我中心对于部分临床分期为中期的患者采取了手术切除治疗的方式。通过倾向性匹配后，对于临床分期同期的小细胞肺癌患者，手术合并辅助化疗的治疗策略也较单纯的放化疗治疗有效性要高[23-25]。

对于小细胞肺癌的分期系统，许多临床胸外科医生熟悉的是局限期(LD)和广泛期(ED)的2分类分期。这是由美国退伍军人医院肺部研究组(VALSG)在1957年订立的分期方法。对于这两个分期具体的定义以及一些处于分期“边缘”的特殊病例一直都是人们争论的焦点。VALSG分期标准规定了肿瘤和肿瘤所侵犯的淋巴结局限在单侧胸腔内，即病变部位处于同一个放疗照射视野内为局限期疾病，超过该范围的病变则规定为广泛期。AJCC制定的第七版TNM分期则根据肿瘤侵犯的范围，淋巴结转移及远端转移的情况进行分期[26]。TNM分期包含的信息更详尽，在确诊为小细胞患者的基础，综合使用VALSG和TNM分期系统，作为选择手术治疗或单纯放化疗策略的依据显得尤为重要。

本研究依然存在无可避免的缺陷,由于小细胞肺癌的发病率较非小细胞肺癌低，而且大部分患者确诊后已出现远处的转移。导致局限期的病例的数量就相对较少。经过倾向性匹配后，只有30对病例进入了分析研究。由于研究病例数量的不足，难免会影响到研究结果的稳健性。在下一步的研究中，我们继续保持对小细胞肺癌患者的数据收集，并保持患者的随访工作，通过加大样本数量来证实本研究的结论。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

[1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. GLOBOCAN 2012, cancer incidence and mortality worldwide[J]. Int J Cancer,2015,36(5):359-386.

[2] Adjei AA, Marks RS, Bonner JA. Current guidelines for the management of small cell lung cancer[J]. Mayo Clin Proc,1999,74(8):809-816.

[3] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008[J]. CA Cancer J Clin,2008,58(2):71-96.

[4] Pedersen N, Mortensen S, Sorensen SB, et al. Transcriptional gene expression profiling of small cell lung cancer cells[J]. Cancer Res,2003,63(8):1943-1953.

[5] Moss AC, Jacobson GM, Walker LE, et al. SCG3 transcript in peripheral blood is a prognostic biomarker for REST-deficient small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res,2009,15(1):274-283.

[6] Kristjansen PE, Hansen HH. Management of small cell lung cancer: a summary of the third international association for the study of lung cancer workshop on small cell lung cancer[J]. J Natl Cancer Inst,1990,82(4):263-266.

[7] 门玉，惠周光.混合型小细胞肺癌的临床特点及诊断治疗[J].国际肿瘤学杂志，2015，42(2):147-149.

[8] 李根，刘珊珊，徐向英.复合型小细胞肺癌的研究现状[J].四川医学，2015，36(5)：585-587.

[9] Marr AS, Zhang C, Ganti AK. Resected small cell lung cancer-time for more? [J]. J Thorac Dis,2016,8(8):755-757.

[10]Takenaka T, Takenoyama M, Inamasu E, et al. Role of surgical resection for patients with limited disease-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer,2015,88(1):52-56.

[11]Karrer K, Shields T W, Denck H, et al. The importance of surgical and multimodality treatment for small cell bronchial carcinoma[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,1989,97(2):168-176.

[12]Wada H, Yokomise H, Tanaka F, et al. Surgical treatment of small cell carcinoma of the lung: advantage of preoperative chemotherapy[J]. Lung Cancer,1995,13(1):45-56.

[13]Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2005,129(1):64-72.

[14]Pietanza MC. Using a population-based analysis to determine the management and treatment of early-stage small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol,2016,34(10):1027-1029.

[15]Rudin CM, Ismaila N, Hann CL, et al. Treatment of small-cell lung cancer: American society of clinical oncology endorsement of the American college of chest physicians guideline[J]. Journal of Clinical Oncology,2015,33(34):4106-4111.

[16]张文珏，朱慧，周宗玫，等. TNM分期在局限期小细胞肺癌预后评估中的价值[J]. 中华肿瘤杂志，2015，37(12)：917-922.

[17]Mcmurry TL, Hu Y, Blackstone EH, et al. Propensity scores: methods, considerations, and applications in the journal of Thoracic and cardiovascular surgery[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2015,150(1):14-19.

[18]赵晓蒙，李炳海，王素珍，等. 基于倾向指数匹配法的局限期小细胞肺癌的生存分析[J]. 郑州大学学报(医学版)，2014，(1)：62-65.

[19]王永吉，蔡宏伟，夏结来，等. 倾向指数第二讲倾向指数常用研究方法[J]. 中华流行病学杂志， 2010，31(5)：584-585.

[20]Nicholson SA, Beasley MB, Brambilla E, et al. Small cell lung carcinoma (SCLC): a clinicopathologic study of 100 cases with surgical specimens[J]. Am J Surg Pathol,2002,26(9): 1184-1197.

[21]邬顺全，吴骋，贺佳. 倾向性评分匹配法在多分类数据中的比较和应用[J]. 中国卫生信息管理杂志，2013，10(5)：448-451.

[22]Ettinger DS, Wood DE, Akerley W, et al. NCCN guidelines insights: non-small cell lung cancer, Version 4.2016 [J]. J Natl Compr Canc Netw,2016,14(3):255-264.

[23]祝爱峰，何艾红，任军华，等. 应用“及时与多次”缩野技术预防小细胞肺癌放射性肺炎的临床研究[J]. 肿瘤预防与治疗，2015，28(2)：80-83.

[24]De Ruysscher D, Lueza B, Le Péchoux C, et al. Impact of thoracic radiotherapy timing in limited-stage small-cell lung cancer: usefulness of the individual patient data meta-analysis[J]. Annals of Oncology,2016,27(10):1818-1828.

[25]Yang CJ, Chan DY, Speicher PJ, et al. Role of adjuvant therapy in a population-based cohort of patients with early-stage small-cell lung cancer[J]. Journal of clinical oncology,2016,34(10):1057-1064.

[26]Micke P, Faldum A, Metz T, et al. Staging small cell lung cancer: veterans administration lung study group versus international association for the study of lung cancer-what limits limited disease? [J],2002,37(3):271-276.

Effect Evaluation between Surgery with Adjuvant Chemotherapy and Non-operative Regimens in Treatment of Limited Disease Small Cell Lung
Cancer based on Propensity Score Matching Method*

Pan Hui1,2#，Hu Yibin2#，Guo Zhihua2，Zhang Yalei2，Yin Weiqiang2△,Zhang Jinxin3△

(1.ResearchCenterforTranslationalMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China; 2.DepartmentofThoracicSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China; 3.SchoolofPublicHealth,SunYat-SenUniversity,Guangzhou510080,China)

Objective: To evaluate the therapeutic effects of surgical resection combined with adjuvant chemotherapy in the patients with limited disease small cell lung cancer(LD-SCLC) based on propensity score matching. Methods: Between 2009 and 2014, 61 surgical resections and 96 non-operatives were performed on patients with disease limited stage small cell lung cancer in our institute. Pretreatment clinical parameters including T stage, N stage, number of lesions and histology were used for propensity score matching. After propensity score matching, 30 operative patients and 30 non-operative patients were selected and compared. Results: The median survival time of operative group was 27 months(95%CI:2.73-51.26), and the other group was 14 months(95%CI:11.8-16.18). After propensity matching, two groups were similar in regards to important variables. The long-term survival time was significant different (27 monthsvs.17 months, P=0.001). Conclusion: The current propensity score analysis suggests that surgical resection combined with adjuvant chemotherapy can benefit the survival of patients with limited disease small cell lung cancer.

Propensity score; Limited disease small cell lung cancer; Survival analysis; Operative; Adjuvant chemotherapy

△殷伟强，张晋昕为共同通讯作者；殷伟强，主任医师，E-mail: yinwq88@21cn.com;张晋昕，副教授，E-mail: zhjinx@mail.sysu.edu.cn

2017- 02- 21

2017- 03- 10

*广东省科技计划项目(编号：2014A020212713)

#潘辉，胡艺缤为共同第一作者；潘辉(1984-)，男，广东信宜人，硕士，助理研究员，主要从事胸部肿瘤的临床研究与综合治疗；胡艺缤(1990-)，男，江西赣州人，在读研究生，主要从事胸部肿瘤的临床研究与综合治疗。

R734.2;R73-31

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.004