临床药师参与大剂量阿片类药物癌痛会诊对患者疼痛及不良反应的分析

徐象威 朱佩祯 吕向群 李幸苗 李如雅

临床药师参与大剂量阿片类药物癌痛会诊对患者疼痛及不良反应的分析

徐象威 朱佩祯 吕向群 李幸苗 李如雅

目的 探讨临床药师参与癌痛会诊前后疼痛控制及药物不良反应转归情况。方法 收集29例临床药师参与的应用大剂量阿片类药物的癌痛病例，分别评估会诊前24h和会诊后1周内对过去24h疼痛评分、爆发痛次数及评分；同时评估疼痛对患者生活质量影响程度，以及药物相关不良反应情况，并进行统计分析。结果 与会诊前相比，经药师会诊1周后，患者平均疼痛评分、爆发痛次数及评分均明显降低（均P＜0.01）；BPI量表中患者情绪、与他人的关系、生活享受及睡眠均有明显改善；患者不良反应发生率降低，且便秘、恶心、呕吐，头昏、嗜睡、尿潴留、谵妄幻觉情况均得到改善（均P＜0.01）。结论 临床药师参与癌痛会诊，有助于提高大剂量阿片类药物治疗效果及安全性，改善患者生活质量。

癌痛 大剂量阿片类药物 规范化治疗 药师会诊

恶性肿瘤发病率逐年上升，肿瘤患者的生存质量成为了我们关注的一大问题。其中肿瘤患者的癌性疼痛（简称癌痛），是影响患者生存质量的重要因素。新发癌症患者中约有30%～60%伴有不同程度的疼痛，其中50%的疼痛为中到重度疼痛，30%为难以忍受的重度疼痛[1]。全世界每天至少有500万癌症患者忍受着癌痛的折磨，在疼痛患者中，因各种原因使50%～80%的疼痛未得到有效控制。对于癌痛患者，阿片类药物是镇痛治疗的关键药物，但在临床工作中因过度关注其不良反应，导致未合理使用阿片类药物，患者不能得到有效的治疗。因此，近年来国际医学提出了新的疼痛治疗概念，通过疼痛规范化治疗，使患者生理及心理舒适度得到改善。我国卫生部医政司开展了“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动，并印发了《癌症疼痛诊疗规范（2011年版）》[2]。该文件中强调临床药师应成为癌痛规范化治疗小组中必不可少的一员，负责为临床合理使用癌痛药物提供专业药学意见。笔者对我院临床药师参与29例大剂量阿片类药物癌痛治疗患者会诊前后的疼痛控制情况、患者生活质量及不良反应情况进行分析，探讨临床药师参与癌痛管理工作的模式，以期为临床药学创新提供新思路。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2016年4月我院癌痛规范化治疗示范病房大剂量阿片类药物治疗临床药师会诊的癌疼患者29例，男16例，女13例；年龄40～81岁，中位年龄62.4岁。原发病灶为直肠癌7例，宫颈癌6例，肺癌5例，胃癌5例，乳腺癌3例，肝癌2例，软组织肉瘤1例；转移部位较多为骨转移15例，其次为腹腔或腹膜后淋巴结侵犯9例。其中最大剂量使用阿片类药物为羟考酮缓释片量880mg/d，最小为吗啡缓释片300mg/d。所谓大剂量阿片类止痛参照文献[3]，口服吗啡剂量（或口服吗啡等效剂量）≥300mg/d，口服吗啡与其他阿片类药物换算参照美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2014版发布的成人癌痛治疗指南[4]。

1.2 方法 对会诊前及会诊后1周内的疼痛相关指标、疼痛生活影响评估以及大剂量阿片类药物相关不良反应的转归进行分析。会诊前后疼痛强度评分量表，包括3个条目，分别是对会诊前24h及会诊1周后24h患者平均疼痛评分、爆发痛评分、24h爆发痛次数进行统计，患者疼痛评估采用数字分级法（numerical rating scale，NRS），用0～10代表不同程度的疼痛。疼痛生活影响评估参照简明疼痛评估量表（brief pain inventory，BPI），包括7个条目，分别是24h内对日常生活、情绪、行走能力、日常工作、与他人关系、睡眠、生活兴趣等生活质量的影响。每个条目用分数从0（无影响）到10（完全影响）表示。大剂量阿片类药物不良反应发生情况包括恶心、呕吐、便秘、头昏、嗜睡、谵妄、幻觉、排尿困难、肝功能损害、呼吸抑制等，每个条目用分数0～3分表示。排除肿瘤或其他并发症以及非阿片类药物相互作用所引起的不良反应。确定为大剂量阿片类药物所引起的不良反应，会诊后给予相应治疗方案。本研究经过我院临床课题医学伦理审查且批准。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，会诊前后比较采用配对t检验，计数资料的比较采用Fisher确切概率检验（双侧检验）。

2 结果

2.1 会诊前后24h患者疼痛评分改善情况 临床药师会诊后1周，与会诊前24h相比，患者平均疼痛、爆发痛、爆发痛次数均明显降低，会诊前后比较均有统计学差异（均P＜0.01），详见表1。

表1 会诊前后24h患者疼痛评分改善情况

2.2 会诊前后24h患者BPI量表的比较 临床药师会诊后1周，与会诊前相比，患者情绪、与他人的关系、生活享受及睡眠均有明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。患者日常生活、行走能力、正常工作也得到改善，但差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 会诊前后24h患者BPI量表的比较（分）

2.3 会诊前后不良反应转归情况 与会诊前相比，大剂量阿片类药物引起的便秘、恶心、呕吐、尿潴留发生率均显著减少，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。其余不良反应发生率虽有减少，但差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。同时对患者不良反应情况进行评估，临床药师会诊1周后，患者便秘、恶心、呕吐、头昏嗜睡、尿潴留、谵妄幻觉不良反应评分均有所下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表4。

表3 大剂量阿片类药物不良反应发生情况[例（%）]

3 讨论

癌痛患者的疼痛在肿瘤持续性进展时，伴随着原发灶或转移灶产生及进展疼痛将会进一步加剧[1-2]。阿片类药物是癌痛治疗的核心药物，因其无“天花板效应”，可以根据患者疼痛程度增加剂量，直到疼痛控制，贯穿整个癌痛的治疗。在接受临终关怀的患者中，9%的患者需要应用大剂量吗啡治疗。而大剂量使用阿片类药物，其不良发应也相应增加。对于该类患者，更加需要临床药师参与治疗。欧美、日本等发达国家多项研究证实[5-6]，临床药师在癌痛治疗中发挥了非常重要的作用。

表4 大剂量阿片类药物不良反应评估情况（分）

3.1 临床药师癌痛会诊情况分析

3.1.1 临床会诊思维 会诊时，首先与主管医师或上级医师沟通，初步了解患者病情、治疗难点及会诊目的，然后认真阅读病历，了解患者的一般情况（如性别、年龄、体重、生命体征、是否怀孕或哺乳等），临床诊断，食物及药物过敏史，既往病史，病情演变过程等。同时了解患者疼痛史，探视患者，了解患者的症状、体征、营养状况、神智、有无药品不良反应、大小便是否正常等情况；根据病理学特征，对疼痛进行分类；同时询问患者疼痛部位、疼痛时间、疼痛性质。

3.1.2 会诊方案制定 根据本研究入组的患者一般资料，我院大剂量使用阿片类药物控制疼痛分析原因为：（1）阿片类药物剂量受患者年龄、肿瘤疾病不同阶段影响；（2）患者多为肿瘤骨转移或侵犯神经纤维，存在神经病理性疼痛；（3）患者个体差异对阿片类药物不敏感，或者受到药物的吸收、生物利用度、药物在体内分布和蛋白结合，肝及肝外的代谢、机体对药物的清除的因素影响。（4）治疗过程中没有按阶梯或患者未规律服用镇痛药。

临床药师会诊后利用与医生在知识结构上的互补和掌握最新的药学信息两方面来发挥自己的专长，协助医生制定出合理的用药方案。而经过临床药师会诊后，根据表1所示，患者平均疼痛NRS评分、爆发痛NRS评分及24h爆发痛次数均明显改善（均P＜0.01）。

特别是对于复杂、难治性非典型癌痛，药师会诊时给予其个体化方案治疗。如某患者因肿瘤侵犯后腹膜，神经病理性疼痛，会诊前口服羟考酮640mg/d后仍未能有效控制疼痛，临床药师会诊后，建议当前羟考酮联用抗惊厥药（加巴喷丁胶囊0.3g，3次/d）和抗抑郁药（阿米替林片0.0125g，1次/晚），患者在会诊后24h，无再出现爆发痛，但出现嗜睡反应，1周后患者疼痛控制且无嗜睡反应。又如患者肿瘤多处骨转移，存在顽固性疼痛，会诊前，因肠道梗阻而羟考酮800mg/d直肠给药，疼痛仍出现反复。会诊后，从药动学分析，目前无定论药物直肠黏膜吸收效果等同于口服效果，也无相关指南及循证医学推荐羟考酮直肠途径止痛治疗。建议可采用吗啡注射液静脉自控镇痛泵止痛（PCIA）替代。同时考虑患者长期使用阿片类药物，建议在静脉止痛泵中加入小剂量的氯胺酮，该药是强效的NMDA受体拮抗剂，抑制背根神经节神经冲动传导，对于某些难治性癌痛，特别是阿片药物不敏感或者阿片药物所致痛觉敏化时，具有较好的改善吗啡耐受及下调痛觉敏感度作用，是缓解癌性神经痛的理想药物[7-9]。主管医生采纳后，按照当前羟考酮剂量调整为吗啡注射900mg/d，同时联用氯胺酮200mg/d，微泵注射。患者更换方案后疼痛改善明显，且未出现不良反应。

3.2 临床药师疼痛会诊对不良反应处理 本研究中大剂量阿片类药物对癌痛患者止痛治疗能使患者在生命最后阶段免除或减轻疼痛的折磨，但不良反应发生率也相应较高。临床药师参与疼痛会诊时，对大剂量服用阿片类药物的每个患者进行全面的评估，特别关注其服药后出现的不良反应情况，针对其相应不良反应建议主管医生给予相应措施。

3.2.1 便秘 大剂量阿片类药物患者便秘的发生接近100%，主要是由于阿片类药物的中枢抑制作用，导致排便反射不敏感。吗啡对胃肠道阿片类化学受体触发区域的盲接作用，使得胃肠蠕动高张力性延迟，导致胃肠蠕动减弱，排空时间延长；胃肠道腺体分泌减少，从而使粪便干结难出[10]。本研究中86.21%患者存在便秘情况，药师会诊时关注患者近期排便情况，建议主管医生预防性或治疗性给予患者聚乙二醇、乳果糖或酚酞等缓泻剂药物干预，并确保患者按时按量服。同时根据患者便秘程度，加用胃肠动力药物莫沙必利、替加色罗等[11]，或给予微生物制剂（乳酸菌、双歧杆菌等）改善体内微生态，促进肠道蠕动，改善便秘症状，会诊后患者便秘情况改善明显。

3.2.2 恶心、呕吐 在本研究中会诊前，62.07%患者存在恶性、呕吐现象。会诊后药师建议主管医生加用甲氧氯普胺，或5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂（昂丹司琼等），对严重持续性恶性患者加用肾上腺皮质激素（地塞米松等）；并嘱咐患者调整饮食结构，以清淡为主，出现恶心、呕吐时抬高床头，将头偏向一侧，及时清理呕吐物，防止不良环境刺激和窒息的发生。1周后患者其恶性、呕吐情况发生率及评分都得到明显的改善。

3.2.3 头昏、嗜睡 头昏、嗜睡也是大剂量阿片类药物较常见的不良反应，在药师会诊时，建议主管医生在按照NCCN指南调整阿片类药物镇痛治疗外，也可使用抗焦虑镇静剂地西泮或配合抗组胺药苯海拉明治疗，可能对患者疼痛及头昏、嗜睡反应均有较好的控制。对于嗜睡患者，建议责任护士，做好患者的安全护理、皮肤护理等基础护理工作，防止坠床、外伤等意外事件的发生，即时评估神志、呼吸等。所有入组患者经过有效治疗后其头昏嗜睡发生率与评分得到明显的改善。

3.2.4 尿潴留 对于排尿困难而引起尿潴留的患者，会诊时药师建议在药物治疗上可以使用肾上腺素受体阻滞剂（酚妥拉明）减弱尿道括约肌阻力，或用胆碱能增效剂（新斯的明）增强逼尿肌的收缩力，帮助患者排尿。非药物治疗可行膀胱局部热敷，局部轻轻按摩，温热水冲洗会阴或改变排尿体位等方法，或诱导排尿留置导尿。尿潴留患者在经过相应处理后，排尿情况得到相应改善。

3.2.5 谵妄、幻觉 大剂量使用阿片类药物时，老年患者出现谵妄症状概率增加[12]。对于出现谵妄、幻觉患者，药师会诊建议药物治疗上给予抗精神病药物治疗（奥氮平、氟哌啶醇等）。非药物治疗上医生及药师每日增加对该患者查房时间及次数，时常提醒患者近期日常情况。

3.2.6 呼吸抑制 呼吸抑制是阿片类药物最为严重的不良发应，特别是大剂量使用。在会诊过程中，有患者服用羟考酮缓释片360mg后，出现针尖样瞳孔，昏迷，口唇发绀，皮肤湿冷，血压下降。当即给予急救处理，给予10ml氯化钠稀释纳洛酮（0.4mg），每30～60s给予1ml（0.04mg）直至患者呼吸状态逐渐稳定。药师提醒当患者出现呼吸异常或急性意识障碍，应立即停用当前阿片类药物，同时给予纳洛酮解救，一旦患者呼吸稳定后即可停用。但需注意使用纳洛酮后患者痛觉突然恢复可能产生痛敏现象。

临床药师作为癌痛治疗团队的一员参与其中，在药物专业知识上拥有独道的权威性，具有对癌痛三阶梯药物治疗的充分的认知度[13-16]。通过疼痛会诊，精准讨论每个患者的疼痛强度及当前疼痛控制方案，规范记录患者镇痛用药史，并通过详细、全面的疼痛评估，给出合理用药建议，改善患者疼痛控制情况，减少大剂量阿片类药物所带来的不良反应，提高患者生活质量。

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Consultation by clinical pharmacist improves efficacy and safety of high-dose opioid analgesics in cancer pain management

XU Xiangwei,ZHU Peizhen,LYU Xiangqun,et al.Department of Pharmacy,Yongkang First People's Hospital,Yongkang 321300, China

Cancer pain Pharmacists consultation High-dose opioids analgesics Standard treatments

2016-05-16）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省医学会临床科研基金项目（2015ZYC-A95）

321300 永康市第一人民医院药剂科

朱佩祯，E-mail：zpz768@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the effect of consultation by clinical pharmacists on cancer pain management with high-dose opioid analgesics. Methods Consultation of high-dose opioid analgesics was provided by clinical pharmacists in 29 cancer patients.The pain NRS score,breakthrough pain scores and times,and high-dose opioids analgesics-related adverse reactions were evaluated before and 1 week after consultation. Results The pain NRS score,break through pain scores and times1 week after the consultation were significantly lower than those before consultation(all P＜0.01)after 1 week.And the incidence of drug adverse reactions was also decreased,especially the constipation,nausea,vomiting,urinary retention were improved(P＜0.01).At the same time,the quality of life of patients was improved. Conclusion Clinical pharmacists consultation can significantly enhance the efficacy and safety of large dose of opioid therapy and improve the quality of life in patients with cancer pain.