外源性胰岛素致自身免疫性低血糖1例

龚利亚 周斐 赵红霞

外源性胰岛素致自身免疫性低血糖1例

龚利亚 周斐 赵红霞

患者男性，82岁。因“发现血糖升高2年余，意识不清数小时”于2015年5月27日入院。患者曾于2013年诊断为“2型糖尿病”，一直予格列齐特缓释片降血糖，监测空腹血糖7～8mmol/L。2014年7月因血糖控制不佳在我科住院，予优泌乐笔芯注射液早餐10IU、中餐5IU、晚餐4IU餐前即刻皮下注射降血糖，出院后继续上述胰岛素治疗，2个月后门诊复查改为优泌乐25笔芯注射液11IU早餐前即刻皮下注射，监测空腹血糖在8mmol/L，早餐后2h血糖在12mmol/L。2015年4月起每于凌晨4时出现头晕伴饥饿感，进食可缓解，每4～5d发作1次，仍予上述胰岛素上述剂量治疗。2015年5月27日凌晨再次出现头晕，伴出汗，继而出现意识丧失，送至我院，测血糖2.895mmol/L。既往史：高血压病史20余年，已停药10个月；肾功能异常病史2年余，多次监测肌酐波动在160～220μmol/L，入院前10个月起规律口服阿魏酸哌嗪片及百令胶囊；否认甲状腺功能亢进症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、胃切除术病史；有青霉素及头孢菌素过敏史，均表现为休克；否认饮酒史。入院查体：生命体征平稳，甲状腺未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝、肾区无叩痛，双下肢无水肿，四肢肌力和肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：肝功能、心肌酶、甲状腺激素、血肿瘤标记物（CA125、CA153、CA19-9、AFP、CEA、CA50）无异常，糖化血红蛋白7.7%，胰岛素抗体测定阳性，抗核抗体阴性，皮质醇、促肾上腺皮质激素、性激素均无异常。肾功能检查示肌酐211.8μmol/L，尿素氮11.19mmol/L。血常规示嗜酸性粒细胞百分比9.47%，Hb112g/L，WBC数10.3×109/L。上腹部CT检查示胰腺未见占位。入院后使用优泌乐笔芯注射液4IU三餐前皮下注射，餐后2h血糖均＞10mmol/L，凌晨3时测定血糖及胰岛素、C肽。入院第5天停优泌乐笔芯胰岛素，改西格列汀片100mg 1次/d口服，凌晨1～6 时5%葡萄糖注射液静脉滴注，凌晨3点测定血糖及胰岛素、C肽。在院期间及出院后血糖、胰岛素及C肽测定情况见表1～3。

表1 入院后第2～4天血糖、C肽、胰岛素测定情况

表2 入院后第10、20天血糖、C肽、胰岛素测定情况

表3 出院2、6个月后空腹血糖、C肽、胰岛素测定情况

讨论胰岛自身免疫综合征（IAS）是日本学者Hirata在1970年时首次报道，又称Hirata病[1]。IAS的发病机制尚未完全阐明，携带DRB1*0406的HLA-Bw62/Cw4/ DR4是主要易感基因，目前认为自身免疫性疾病和含巯基药物是发病的重要诱因。比较经典的IAS指血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的自发性低血糖症[2]。而本例介绍的外源性胰岛素诱发的自身免疫性低血糖较少见，全国可见少数报道[3-4]，IAS的主要特征是反复出现的自发性严重低血糖、血中免疫活性胰岛素水平显著升高及胰岛素自身抗体滴度升高。本例患者多次测胰岛素＞1 000IU/ml，胰岛素抗体阳性，是由于血中的胰岛素抗体可与游离胰岛素大量结合，导致血中总免疫活性胰岛素浓度增加，因此常可检测到极高的胰岛素浓度，与血糖结果不符。患者餐后血糖偏高，考虑为胰岛素自身抗体可逆性的结合大量胰岛素，胰岛素降解减少，使血浆总胰岛素浓度升高，进食刺激分泌的胰岛素与抗体结合，不能发挥生理效应。血糖升高的同时进一步刺激胰岛素的分泌，在餐后血糖高峰过后，与胰岛素抗体结合的胰岛素逐渐解离，产生低血糖。

本例患者曾经首先考虑过胰岛素瘤，而与IAS鉴别的最大点就是胰岛素瘤，两者均有反复发作的低血糖，同时血中总免疫活性胰岛素浓度升高。胰岛素瘤的低血糖多发生于空腹，但是IAS常在空腹和餐后晚期发生。胰岛素瘤的胰岛素与C肽的升幅平行，且一般不超过正常的10倍。胰岛素瘤的血糖处于较低水平，同时IAA呈阴性，且患者的胰腺CT检查未见异常，但是对于IAS，高滴度的IAA具有诊断价值，但治疗的选择与IAA无相关性，因此不考虑胰岛素瘤。有研究显示，亚裔为高发人种，发作无明显规律，并且严重性轻重不一，可引起意识障碍[5]。在性别分布上，男性多于女性，病程、年龄、糖尿病分型并没有发现有明显的集中趋势。

同时，笔者也考虑过是脆性糖尿病，患者反复低血糖与高血糖相交替，发作不规律，考虑是胰岛素剂量与剂型使用不当，单纯的增减剂量，但疗效不佳，在进行了IAA、C肽、胰岛素检测后，排除了脆性糖尿病。

自身免疫性低血糖多呈自限性过程，多在1年内缓解，糖皮质激素治疗有效，也有报道经血浆置换后低血糖很快消失[6]。最近有报道称水热改性缓释玉米淀粉可治疗IAS[7]。本患者虽未使用糖皮质激素治疗，但随访半年余后胰岛素已下降，未再发生低血糖，预后良好。

[1] Hirata Y,Ishizu H,Ouchi N,et al.Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia[J].Jpn Diab Soc,1970,13: 312-320.

[2] 沈丽津,李明珠,孙丽荣.外源性胰岛素致自身免疫性低血糖二例[J].中华老年医学杂志,2014,5:562-564.

[3] 钱红霞,李新胜,王荣荣,等.外源性胰岛素致自身免疫性低血糖一例报告[J].中国糖尿病杂志,2015,23(6):565-566.

[4] 平凡,张化冰,王林杰,等.外源性胰岛素诱发的自身免疫性低血糖病例总结并文献复习[J].中华糖尿病杂志,2013,5(6):347-379.

[5] 赵向府,庄晓明,李然,等.外源性胰岛素诱发自身免疫性低血糖3例并文献复习[J].首都医科大学学报,2014,35(8):521-525.

[6] Koyama R,Nakanishi K,Kato M,et al. Hypogiycemia and hypergiycemia due to insulin antibodies against therapeutic human insulin:treatment with double fiitration piasmapheresis and prednisoione[J].AmJ med Sci,2005,329(5): 259-264.

[7] Lechner K,Aulinger B,Brand S,et al. Hydrothermally modified slow release corn starch:a potential new therapeutic option for treating hypoglycemia inautoimmune hypoglycemia (Hirata's disease)[J].European journal of clinical nutrition,2015,69(12):1369-1370.

2016-07-04）

（本文编辑：严玮雯）

311201 浙江萧山医院内分泌科

龚利亚，E-mail：gongliya@ sina.com