低氧肺动脉高压形成机制的研究进展

严国森+雷桅

【摘要】 慢性低氧可使肺动脉内皮细胞（PAEC）及肺动脉平滑肌细胞（PASMC）损伤而发生炎症反应并诱导低氧相关增殖信号通路激活， 表现为肺动脉内皮及平滑肌细胞增殖、迁移、分化、抑制凋亡， 以肺小血管细胞增殖、管壁增厚、管腔闭塞及胞外基质增多为特征， 在低氧肺动脉高压肺血管重构的发生发展有重要作用， 而对其调控的miRNA可能是新的治疗手段。

【关键词】 低氧；肺动脉高压；机制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.14.109

肺动脉高压（PAH）是一种高度恶性的慢性进行性血管病， 发病时PASMC增殖， 引起肺血管肥厚， 导致肺血管阻力增加， 最终右心衰竭， 甚至死亡。慢性缺氧可引起肺动脉内皮损伤和功能紊乱， 诱导炎症反应， 进一步引起肺血管的收缩和PASMC异常增殖， 促进了PAH形成。有研究表明[1]， 肺血管的重构是引起低氧性PAH特征性病理改变的首要因素。因此， 维护肺动脉细胞增殖和凋亡之间的平衡， 延缓甚至逆转肺血管重构， 已成为治PAH的重要目标。

1 PAH发生发展中炎症反应有着重要的作用

炎症是PAH的一个重要病理特征， 表现为炎性细胞对肺血管浸润， 包括T和B 淋巴细胞。T细胞参与炎症启动与维持， 提示其可能对PAH发病机制有作用。通过基因敲除重组激活基因1（RAG1）， 小鼠右心室收缩压和动脉重构显著降低。同时重组激活基因1缺陷（RAG1 -/-）小鼠接受T17辅助细胞处理后， 可发展成PAH[2]。可以预见， T17辅助细胞的抑制剂的发展， 可能会成为抑制肺血管重构进而抑制PAH的新手段。

炎症中产生的胞内活性氧（ROS）通过改变细胞增殖和细胞内的变化促进PAH发生发展。小鼠缺氧处理后右心室收缩压增加， 右心室肥大， 肺组织中ROS增加[3]。白藜芦醇被证明具抗炎和抗氧化应激。实验表明白藜芦醇可显著抑制PASMC增殖并缓解大鼠心室收缩压升高和肺动脉重构。白藜芦醇抑制HIF-1α表达和肺动脉周围炎性细胞浸润， 并降低ROS的产生[4]。由上述内容可知， 低氧导致肺血管炎症浸润， 白藜芦醇可通过抗炎和抗氧化来抑制肺动脉平滑肌的增殖， 进而抑制PAH。

2 HIF-1α在PAH中的重要作用

HIF-1由α和β两个亚基构成， HIF-1为氧调控蛋白， 对氧浓度变化异常敏感， 所以被称作“缺氧基因表达开关”[5]。缺氧可造成大量内源性细胞因子失衡、一氧化氮（NO）释放异常等， 造成肺血管收缩和舒张失衡， 进而导致肺血管重构， 最终形成PAH。有研究表明， HIF-1α对于低氧PAH形成有重要作用， 持续缺氧可致大鼠PAH的形成， 在低氧诱导的PAH模型证实：低氧刺激后肺动脉压力明显升高， HIF-1α蛋白在肺动脉中表达明显增加， 表明HIF-1α的过表达可能在PAH形成起到重要的作用[6]。HIF-1α可促进PASMC的收缩和细胞活性， 在PAH的的患者中， PAEC中的HIF-1α的表达量也是增加的[7]。

3 增殖相关信号通路被激活导致肺血管重构

Rho家族属于GTP酶超家族， RhoA 可激活下游靶分子Rho激酶， 进而调节细胞收缩、分化、迁移、凋亡、增殖等生物学功能和行为。RhoA/Rho激酶信号通路在COPD引起的PAH中发挥显著作用。研究发现PAH时血清应答因子（SRF）及其mRNA表达上调， 细胞增殖的增加， 细胞凋亡有明显抑制作用， 同时沉默SRF后得到相反效果；SRF基因敲除后则可降低PAH发生[8]。SRF / EGR-1通路激活增加PASMC增殖并抑制凋亡， 导致PAH的发生发展。这可为日后在治疗PAH治療上提供了新渠道。

在细胞的增殖、分化的过程中EGFR信号通路发挥重要作用。低氧会使人肺微血管的增殖内皮细胞增殖， 需EGFR介导的细胞外信号调节激酶ERK激活， ERK表达上调， 在使用EGFR抑制剂和ERK通路抑制剂后可明显抑制[9]。由上可知， 激活增殖相关信号通路确实可导致肺血管重构。

4 凋亡被抑制在PAH进展担任重要角色

细胞凋亡是生物体内新陈代谢重要生理过程， 表现为PASMC减少， 抑制血管重构， 进而降低肺动脉压。PASMC过度增殖和凋亡减少， 肺血管管壁增厚、缩窄， 进而PAH。Bcl-2 是目前已知最重要的细胞凋亡调控因子， 并在凋亡调节信号通路中担任重要角色。研究表明缺氧诱导血清反应因子的上调参与了其下游的Bcl-2凋亡效应， Bcl-2上调随着SRF增加而增加， 在使用SRF的siRNA后SRF和PBcl-2蛋白表达明显抑制；SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA显著降低低氧PASMC活力， 增强细胞凋亡[10]。这表明Bcl-2被抑制会促进肺血管重构， SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA或许会成为抑制PAH新的途径。

5 miRNA在调控PAH中发挥重要作用

PAH特点是PASMC过度增殖进而肺小动脉闭塞重构， 目前没有有效方法治疗PAH[11]。在慢性缺氧诱导下miR-143 / 145基因敲除小鼠肺动脉压力得到有效抑制[12]， 表明miR-143 / 145基因在低氧性PAH发生发挥重要作用。

新生儿持续性PAH是一种临床综合征， 表现为血管内外膜厚度增加。研究用肺组织microRNA芯片分析miRNA影响细胞转化的作用。在低氧条件下， 肺血管内皮细胞的mir-126a-5p表达量增加， 同时其平滑肌肌动蛋白α表达增加。同时发现PI3K p85和Akt比对照组表达上调[13]。由上可知， mir-126a-5p参与调节了PAH中的PI3K/Akt信号通路。

6 小结

综上所述， 在PAH的发生发中， 有众多影响因素和机制， 大部分研究侧重低氧诱导细胞增殖、血管再生与重构、动脉狭窄、调控因子变化等， 随着未来对PAH机制的进一步研究与实践， 对新的治疗靶点、干预手段的探究， 诊治PAH就会取得突破性进展， 进一步降低PAH发生率及死亡率。

參考文献

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[收稿日期：2017-03-10]