原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤30例

田姝 王伟芳 杨钢 邹丽芬 袁伟 张海燕 王胜资 丁浩



·临床研究·

原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤30例

田姝 王伟芳 杨钢 邹丽芬 袁伟 张海燕 王胜资 丁浩

目的 分析原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床特征及治疗策略。方法 回顾分析2007年1月～2014年12月本科收治的30例原发鼻窦或原发鼻腔累及鼻窦的初治DLBCL患者的临床资料及治疗、预后。结果 30例患者中，男性21例，女性9例；中位年龄为63岁。Ann Arbor分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期4例，全组无患者合并B症状。采用化放疗联合治疗，分别有8例、22例接受R-CHOP或CHOP样方案化疗，中位化疗周期为4周期；予局部三维适形放疗，放疗剂量为36～54 Gy，中位剂量46.8 Gy。1例患者接受预防性鞘注。完全缓解22例、部分缓解6例、进展1例，1例患者在放疗中出现消化道大出血而死亡。中位随访72个月，死亡13例，5年生存率为56.7%(95%CI为47.7%～65.7%)。全组患者中，2例发生中枢神经系统复发。结论 原发鼻腔鼻窦DLBCL以Ⅰ、Ⅱ期多见，预后较差。该病治疗方案仍主要采用R-CHOP方案化疗，局部放疗具有重要地位；中枢神经系统侵犯发生率不高，不需常规进行中枢神经系统侵犯预防性治疗。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：166-169,175)

鼻腔；鼻窦；弥漫大B细胞淋巴瘤；淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是一种恶性程度比较高的淋巴瘤，具有高度异质性。原发鼻腔鼻窦的淋巴瘤占淋巴瘤的8.3%～20.4%[1-2]，而在亚洲人群中又以NK/T细胞性淋巴瘤多见[2]，DLBCL较为罕见。既往研究倾向于将鼻腔鼻窦或头颈部淋巴瘤混在一起描述，但是鼻窦DLBCL与其他病理类型鼻窦淋巴瘤的生物学行为、临床特点有所差异。本研究对本科2007年1月～2014年12月诊断为原发鼻窦或原发鼻腔累及鼻窦的DLBCL共30例初治患者的临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特征和治疗策略。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在本科接受治疗并有完整临床资料的30例原发鼻窦或原发鼻腔累及鼻窦的初治DLBCL患者。其中部分患者肿瘤同时侵犯鼻腔及多个鼻旁窦(副鼻窦)，病灶巨大，无法区分原发部位。患者均经病理形态学及免疫组织化学、影像学检查证实为鼻腔鼻窦DLBCL。按照世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类进行病理诊断[3]。所有患者治疗前行血常规，肝、肾功能，心电图，CT或磁共振成像(MRI)，B超，骨髓穿刺等检查；按照Ann Arbor分期进行临床分期。因本院2010年前不检测乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)，故本组患者13例无国际预后指数(international prognostic index, IPI)评分。

1.2 治疗方案 30例患者中，8例接受R-CHOP样(利妥昔单抗、美罗华、环磷酰胺、阿霉素/表阿霉素/吡喃阿霉素、泼尼松、长春新碱)或R-miniCHOP样(年龄≥80岁)方案作为一线治疗方案，22例患者接受CHOP类方案作为一线治疗方案。每3周为1个化疗周期，每2个化疗周期及治疗结束后评价疗效。所有患者均接受局部放疗，采用三维适形放疗技术，(1.8～1.9)Gy×5次/周，剂量为36～54 Gy。

1.3 疗效评定标准 按照Cheson等[4]的标准评价近期疗效，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。应用Kaplan-Meier法进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征 男性21例、女性9例；中位年龄为63岁，范围38～90岁，其中≥70岁11例。大多数患者主诉鼻塞，部分存在出血、面部肿胀、头痛、溢泪、面部麻木、视物模糊等。所有患者的美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状况评分均为0～2分；无一例合并B症状(发热≥38 ℃、盗汗、6个月内无特殊原因体重减轻10%以上)。全组患者均为Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期，其中Ⅰ期26例、Ⅱ期4例。颈部淋巴结肿大4例，眼眶侵犯11例，颞下窝、翼腭窝侵犯3例，前颅底骨质破坏2例。因本院2010年开始开展监测LDH项目，17例患者可纳入评价。起病时LDH水平升高者3例；IPI评分为0～1分(低危组)13例，2分(低中危组)4例。全组患者的临床特征见表1。

表1 30例原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤初治患者的临床特征[n(%)]

2.2 近期疗效 化疗1～6个周期，中位化疗4个周期，中位放疗剂量为46.8 Gy。其中1例患者放疗中出现消化道大出血而死亡，29例完成放化疗。化疗2个周期后，7例(23.3%)达CR，21例(70.0%)达PR，2例(6.7%)达SD。放疗后22例(73.3%)达CR，6例(20.0%)达PR，1例(3.3%)为PD。

2.3 生存分析 至末次随访日期2016年6月30日(采用门诊及电话随访)，随访54～90个月，中位时间为72个月。全组30例患者中，死亡13例(43.3%)，5年生存率为56.7%(95%CI为47.7%～65.7%)(图1)。13例患者中1例在治疗中出现消化道大出血而死亡，1例疾病进展而死亡，1例出现骨髓累及，1例出现腹腔复发，2例局部或颈部淋巴结复发，2例出现中枢神经系统(central nervous system，CNS)复发，3例高龄全身衰竭，2例死因不详。17例患者长期存活，其中1例在治疗结束后5个月出现肺部浸润，经二线化疗及自体造血干细胞移植存活至今。生存分析显示，R-CHOP组与CHOP组患者的生存率差异没有统计学意义(P=0.836，图2)。

图1. 原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤的生存曲线

图2. 原发鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤CHOP组与R-CHOP组生存率分析

2.4 CNS复发 全组30例患者中，≥50岁者23例，治疗中未常规行CNS预防性治疗。仅有1例女性鼻腔筛窦DLBCL患者在当地接受预防性鞘内注射化疗5次，每次使用药物为阿糖胞苷70 mg、地塞米松5 mg。全组患者中2例(6.7%)分别在放疗结束后4个月和11个月发生CNS复发。其中1例为38岁男性，病灶累及鼻腔、上颌窦、蝶窦、筛窦、额窦，有前颅底骨质破坏；给予R-CHOP化疗4个周期后行局部放疗，放疗结束4个月后患者出现脑内复发而死亡。另1例为61岁男性，左鼻腔病灶涉及中、下鼻道达后鼻孔、左侧上颌窦内侧，中下鼻甲、上颌窦开口骨质吸收。该患者进行CHOP化疗及局部放疗，在放疗结束后11个月出现CNS侵犯而死亡。30例患者仅2例在初治时CT显示存在颅底骨质破坏，1例为上述38岁男性；另1例48岁患者，因“左眼肿、复视、左侧面部麻木1个月”就诊，病灶涉及左侧鼻腔、上颌窦、筛窦、蝶窦、额窦及左前颅底，颅底骨质破坏，经化疗、放化疗，疗效达CR。治疗结束4年后因左侧慢性鼻窦炎在本科全身麻醉下行左侧鼻内镜手术，术后存活至今。

3 讨论

鼻窦非霍奇金淋巴瘤不同组织学亚型的发生率因地域不同而存在差异，在亚洲人群中以鼻腔NK/T细胞淋巴瘤多见，DLBCL相对罕见，而西方人群中则以B细胞淋巴瘤更为常见[5]。鼻窦DLBCL患者中老年人多见，本组病例中位年龄为63岁，与既往文献[6]类似。根据Ann Arbor分期，本组病例均为Ⅰ～Ⅱ期，但是大部分患者在诊断时病灶侵犯范围广泛，可能与病灶生长部位隐蔽、早期诊断困难有关。早期病灶向窦腔中生长无特异性症状，通常当病灶长得相当大后引起鼻部或头颈部其他症状时才来就诊。患者的主要症状为鼻塞、出血、眶周肿胀、复视、头痛、面部麻木、牙龈肿胀、颈部肿块等，很少伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。事实上对于鼻窦淋巴瘤，Ann Arbor分期往往不能区分患者的局部病灶侵犯范围，具有局限性。有学者[7]建议参考鼻腔上皮性肿瘤的分期来进行分期。

原发鼻窦的DLBCL病例数少，目前尚无统一的治疗模式，通常认为与其他部位结外DLBCL一样，应作为全身性疾病采用蒽环类药物为基础的化疗联合利妥昔单抗加或不加局部放疗的模式。本组患者均采用化疗联合局部放疗的治疗模式，5年生存率为56.7%。这较Lu等[8]报道的22例Ⅰ/Ⅱ期原发鼻腔DLBCL患者的3年生存率44%略高，但是远低于Ⅰ/Ⅱ期韦氏环DLBCL约80%的5年生存率[9]，甚至还低于I/II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的5年生存率[10]。说明原发部位是影响头颈部DLBCL预后的一个重要因素，原发鼻窦DLBCL预后较差。本组中8例(26.7%)患者联合美罗华免疫化疗，但是较CHOP组未见显著的生存获益，可能与病例数较少有关。另外，本组病例中复发、远处浸润及死亡等事件均发生在确诊2年以内，此后患者均为长期无病生存。

局限期DLBCL在R-CHOP足疗程化疗达CR后是否还需进行局部放疗，这一问题学界一直存在争议。近期文献[11-12]报道，对于局限期DLBCL局部放疗有生存获益，可提高局部控制率；甚至有回顾性研究显示对临床中Ⅲ期或Ⅳ期患者给予局部放疗仍可获益[13]。鉴于鼻窦这一特殊的解剖部位，我们认为局部放疗具有重要的价值。首先鼻窦DLBCL化疗后CR率较低；其次局部放疗或可减少CNS复发率。本组患者的生存率略高于Lu等[8]的报道，或许部分得益于全组患者放疗的应用，而前述研究[8]中约80%的Ⅰ/Ⅱ期患者接受了放疗。Oprea等[14]的回顾性研究显示，鼻窦DLBCL存在高的CNS复发率，但是细看这篇文献，12例Ⅰ～Ⅱ期鼻窦DLBCL中8例单纯化疗的CNS复发率达50%，而4例化疗联合局部放疗的患者无一例发生CNS侵犯，这也反证了联合局部放疗更有利于疾病的控制。放疗剂量也没有完全定论，有文献[6, 8]报道给予40～56 Gy。本组患者的放疗剂量与此类似。由于既往鼻窦DLBCL病例数较少，有关此问题的文献报道还较少，需要更多的临床研究进行验证和探讨。

鼻窦DLBCL中枢预防性治疗的价值也存在争议。既往文献[15]报道鼻窦淋巴瘤CNS侵犯的发生率有较大差异，且病例数少，均为回顾性研究，包含多种病理类型淋巴瘤。本组病例中观察到2例患者疾病进展出现CNS侵犯。鼻窦淋巴瘤CNS侵犯原因尚未完全明确，可能与肿瘤进展或原发病灶通过颅底或筛板直接侵犯有关。如本组1例患者存在颅底破坏，放疗后仅4个月即出现CNS侵犯；另1例患者则是出现了疾病进展后发生CNS复发。但是另一方面，也并非出现颅底或筛板破坏的患者均会发生CNS侵犯，如本组另1例患者，放化疗后至今生存良好。本组30例鼻窦DLBCL患者仅1例给予预防性鞘内治疗，CNS复发率为6.7%，与整体DLBCL的CNS复发率相当。RICOVER-60研究中1 217例患者的CNS复发率为4.8%[16]；Lu等[8]的回顾性研究显示，25例原发鼻腔DLBCL患者(21例鼻窦侵犯)的CNS复发率为4%。RICOVER-60研究还显示，具有CNS复发高危因素的患者鞘内注射MTX组与未注射组CNS复发率分别为2.5%和4.4%，差异无统计学意义；而利妥昔单抗的加入则使CNS复发率相对风险降至0.58 (95% CI为0.3～1.0,P=0.046)[16]。一项荟萃分析也表明在利妥昔单抗时代，CNS复发率降低[17]。利妥昔单抗不能透过血-脑屏障，其减少CNS复发可能的原因是增加了对全身肿瘤细胞的清除，继而减少CNS复发。

既往美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)及中国指南均推荐对于鼻窦DLBCL进行CNS预防性治疗，国内外绝大多数的临床单位是采用预防性鞘内注射。多项研究[16, 18-20]表明，单纯预防性鞘内注射未能减少CNS复发，尤其是在利妥昔单抗时代。Siegal等[19]回顾了侵袭性淋巴瘤CNS复发的28项报道共693例患者，仅41%为软脑膜受累，59%的患者单独或合并脑实质受累，因而鞘内注射对于预防脑实质复发疗效有限。对具有CNS复发的高危患者进行脑脊液检测，发现隐匿性CNS侵犯病例而进行CNS预防性治疗或许更为有效[21]。充分的预防性治疗(静脉应用高剂量甲氨蝶呤)较鞘内注射能够显著降低CNS复发率[22]。在目前利妥昔单抗时代，尚无最佳的DLBCL CNS预防性治疗策略。综上所述，对于鼻窦DLBCL是否需要行CNS预防性治疗不能一概而论，应该依据原发灶情况区别对待，有条件者可行脑脊液检测。2016年NCCN指南上也不再推荐常规对鼻旁窦DLBCL进行CNS预防性治疗[23]。

原发鼻窦DLBCL是一种较为少见的结外淋巴瘤，预后较差。目前认为，以蒽环类药物为基础的化疗、利妥昔单抗生物治疗联合局部放疗的治疗模式较好，CNS预防性治疗的证据不足。当然目前我们积累的病例数仍较少，还需更多临床资料的积累及前瞻性研究来探求其最佳治疗模式。

[ 1 ] Sun J, Yang Q, Lu Z, et al. Distribution of lymphoid neoplasms in China: analysis of 4 638 cases according to the World Health Organization classification[J]. Am J Clin Pathol,2012,138(3):429-434.

[ 2 ] Yang QP, Zhang WY, Yu JB, et al. Subtype distribution of lymphomas in Southwest China: analysis of 6 382 cases using WHO classification in a single institution[J]. Diagn Pathol,2011,6:77.

[ 3 ] Sabattini E, Bacci F, Sagramoso C, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview[J]. Pathologica,2010,102(3):83-87.

[ 4 ] Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin′s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group[J]. J Clin Oncol,1999,17(4):1244.

[ 5 ] Logsdon MD, Ha CS, Kavadi VS, et al. Lymphoma of the nasal cavity and paranasal sinuses: improved outcome and altered prognostic factors with combined modality therapy[J]. Cancer,1997,80(3):477-488.

[ 6 ] Chalastras T, Elefteriadou A, Giotakis J, et al. Non-Hodgkin′s lymphoma of nasal cavity and paranasal sinuses. A clinicopathological and immunohistochemical study[J]. Acta Otorhinolaryngol Ital,2007,27(1):6-9.

[ 7 ] 苏争艳，张东生，朱美琴，等. 14例原发性鼻窦非霍奇金淋巴瘤的临床分析[J]. 癌症,2007,26(8):919-922.

[ 8 ] Lu NN, Li YX, Wang WH, et al. Clinical behavior and treatment outcome of primary nasal diffuse large B-cell lymphoma[J]. Cancer,2012,118(6):1593-1598.

[ 9 ] Mian M, Ferreri AJ, Rossi A, et al. Role of radiotherapy in patients with early-stage diffuse large B-cell lymphoma of Waldeyer′s ring in remission after anthracycline-containing chemotherapy[J]. Leuk Lymphoma,2013,54(1):62-68.

[10] Yang Y, Zhu Y, Cao JZ, et al. Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma: analysis from a multicenter study[J]. Blood,2015,126(12):1424-1432, 1517.

[11] Shah BK, Bista A, Shafii B. Disparities in receipt of radiotherapy and survival by age, sex and ethnicity among patients with stage I diffuse large B-cell lymphoma[J]. Leuk Lymphoma,2015,56(4):983-986.

[12] Kwon J, Kim IH, Kim BH, et al. Additional survival benefit of involved-lesion radiation therapy after R-CHOP chemotherapy in limited stage diffuse large B-cell lymphoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,92(1):91-98.

[13] Phan J, Mazloom A, Medeiros LJ, et al. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2010,28(27):4170-4176.

[14] Oprea C, Cainap C, Azoulay R, et al. Primary diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma of the paranasal sinuses: a report of 14 cases[J]. Br J Haematol,2005,131(4):468-471.

[15] Laskin JJ, Savage KJ, Voss N, et al. Primary paranasal sinus lymphoma: natural history and improved outcome with central nervous system chemoprophylaxis[J]. Leuk Lymphoma,2005,46(12):1721-1727.

[16] Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al. CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL)[J]. Blood,2009,113(17):3896-3902.

[17] Zhang J, Chen B, Xu X. Impact of rituximab on incidence of and risk factors for central nervous system relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Leuk Lymphoma,2014,55(3):509-514.

[18] Kumar A, Vanderplas A, Lacasce AS, et al. Lack of benefit of central nervous system prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: findings from a large national database[J]. Cancer,2012,118(11):2944-2951.

[19] Siegal T, Goldschmidt N. CNS prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma: If, when, how and for whom?[J]. Blood Rev,2012,26(3):97-106.

[20] Tai WM, Chung J, Tang PL, et al. Central nervous system (CNS) relapse in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): pre- and post-rituximab[J]. Ann Hematol,2011,90(7):809-818.

[21] Sancho J, Orfao A, Quijano S, et al. Clinical significance of occult cerebrospinal fluid involvement assessed by flow cytometry in non-Hodgkin′s lymphoma patients at high risk of central nervous system disease in the rituximab era[J]. Eur J Haematol,2010,85(4):321-328.

[22] Ferreri AJ, Bruno-Ventre M, Donadoni G, et al. Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era[J]. Br J Haematol,2015,168(5):654-662.

[23] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Hodgkin′s Lymphomas. v1, 2016. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

(本文编辑 杨美琴)

Primary diffuse large B cell lymphoma of nasal cavity and paranasal sinus in 30 cases

TIANShu,WANGWei-fang,YANGGang，ZOULi-fen,YUANWei,ZHANGHai-yan,WANGSheng-zi,DINGHao.
DepartmentofRadiationOncology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

DING Hao, Email:eentding@163.com

Objective To investigate the clinical features and treatment strategies of primary diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) of nasal cavity and paranasal sinuses.Methods The clinical features and prognostic factors of 30 patients who were newly diagnosed as primary DLBCL of nasal cavity and paranasal sinuses from January 2007 to December 2014 were retrospectively analyzed.Results Among 30 patients, 21 cases were male and 9 were female；the median age was 63 years; 26 patients were Ann Arbor stage Ⅰ, 4 patients were stage Ⅱ, none presented with B symptoms. All patients

chemotherapy and radiotherapy; 8 patients received R-CHOP and 22 patients received CHOP-like-based chemotherapy regimens with a median of 4 cycles. Patients were treated with three-dimensional conformal radiotherapy with a dose of 36～54 Gy(median dose of 46.8 Gy). One patient received central nervous system(CNS) prophylaxis during the treatment. There were 22 patients in complete remission, 6 in partial remission, one in progressive disease, and one died of upper gastrointestinal hemorrhage during radiotherapy. With a median follow-up of 72 months, the 5-year survival rate was 56.7% (95%CI: 47.7% to 65.7% ) and two CNS relapses occurred.Conclusions Patients with primary DLBCL of nasal cavity and paranasal sinuses commonly present with localized disease but have a poor prognosis. At present, R-CHOP chemotherapy regimen is mainly used for the treatment of the disease and local radiotherapy also has an important role. CNS prophylaxis should not be routinely used in these patients. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:166-169,175)

Nasal cavity; Paranasal sinus；Diffuse large B cell lymphoma; Lymphoma

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科 上海 200031

丁浩(Email：eentding@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.005

2016-10-17)