瞳孔异常的评估及病因分析

田国红



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瞳孔异常的评估及病因分析

田国红

瞳孔异常是神经眼科疾病诊断中的重要体征。病因涉及生理性、先天发育异常、眼内炎症、动眼神经麻痹和Horner综合征等。由于瞳孔大小的调节及对光反射通路涉及自主神经系统、视觉传入/传出通路等复杂的解剖结构，故针对瞳孔进行系统全面的检查及评估意义重大。本文从支配瞳孔的神经解剖通路开始，对导致瞳孔异常的病因逐一进行概述并结合具体病例予以分析。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：222-226)

瞳孔；交感神经；副交感神经；瞳孔不等大；光反射

瞳孔(pupil)的形态、大小以及对光反应是一些视力下降及眼肌麻痹患者的重要体征[1]。虽然瞳孔检查的手段简单、快捷，但仍可为临床定位诊断提供关键的依据。例如：相对性瞳孔传入障碍(relative pupillary afferent defect，RAPD)对视神经病变患者的评估价值；瞳孔异常扩大在动眼神经麻痹患者中的定位意义；Horner综合征对颈内动脉夹层动脉瘤的风险评估等。本文中我们从支配瞳孔的自主神经通路、光反射通路、瞳孔检查步骤、药物试验、瞳孔不等大(anisocoria)的处理等方面进行详述并结合典型病例进行分析。

1 瞳孔的自主神经支配

正常瞳孔的大小为2～5 mm，随着光线的强弱及交感/副交感神经兴奋性的改变而呈现动态的变化[2]。

1)副交感神经纤维。支配瞳孔括约肌的副交感神经纤维来自动眼神经。由位于中脑的Edinger-Westphal (EW)核发出的副交感纤维随动眼神经各个亚核发出的运动纤维一起，经过眶上裂进入同侧的眼眶，随动眼神经下支走行，在睫状神经节中换神经元，节后纤维支配瞳孔括约肌与睫状肌[3]。注意：节后纤维中支配睫状肌与瞳孔括约肌的比例为30∶1，此特征为埃迪瞳孔(强直性瞳孔)光-近反射分离的解剖学基础[1]。副交感神经兴奋使瞳孔括约肌收缩，瞳孔变小，故睡眠状态下副交感兴奋性高，瞳孔较小。

2)交感神经纤维。支配瞳孔扩大肌的交感神经通路较为复杂，其中枢位于下丘脑，发出后经过脑干、颈髓下降至C8、T2脊髓侧角换元(中枢/第1级神经元)；第2级神经元发出后与颈部交感神经链向下走行后折返，到达颈动脉分叉处的颈上神经节(颈2-3水平)再次换元(节前神经/第2级神经元)；换元后的节后神经纤维缠绕颈内动脉壁进入颅内、海绵窦，最后随眼神经(三叉神经第1支)进入眼眶，支配瞳孔扩大肌(节后神经/第3级神经元)和眼睑Müller肌。应激、紧张和兴奋时，交感神经兴奋性增高，瞳孔相对散大[4-5]。

3)瞳孔对光反射通路。光线照射正常人单侧瞳孔可出现双侧瞳孔对称性的收缩反应，称为瞳孔对光反射：直接照射眼为直接对光反射(direct response)；另眼为间接对光反射(consensual response)。光反射通路如下：光线照射单侧视网膜后，感光细胞将信息处理后由视网膜神经节细胞传入，经过视神经、视交叉、视束后，一部分神经纤维在到达外侧膝状体前分出，至中脑顶盖前区神经核，换元后支配双侧EW核，后随双侧动眼神经进入眼眶睫状神经节，支配瞳孔括约肌，出现双侧瞳孔收缩的现象[1](图1)。如果顶盖前区病变，患者将表现出对光反射消失但近反射存在的现象，称为光-近反射分离。该体征具有重要的定位意义。

4)RAPD解剖通路。在瞳孔直接/间接光反射解剖学基础上，运用手电筒在两侧瞳孔之间来回移动，观察瞳孔的反应，称为RAPD检查[6](图2)。如果单侧视神经病变，将出现患侧眼RAPD阳性。一侧眼RAPD阳性提示：该侧视神经病变或双侧视神经病变该侧严重！换言之，双侧视神经病变程度相当则RAPD可阴性。注意：RAPD不会导致瞳孔不等大！以下2个特殊部位的损害，RAPD表现形式较特殊：①单侧顶盖核或上丘臂损害可导致对侧RAPD，但无视力、视野损害；②视束病变可导致对侧RAPD，但视力、视野受损。

图1. 瞳孔光反射通路解剖示意图 光线照射右眼，经过视神经、视交叉、视束传入至中脑顶盖前核，换神经元，节后纤维至双侧的EW核，由EW核发出的动眼神经副交感纤维参与动眼神经，经眶上裂进入眼眶，在睫状神经节再次换神经元，节后纤维支配瞳孔括约肌和睫状肌，出现光照单眼后双侧瞳孔收缩。右眼为直接对光反射眼，左眼为间接对光反射眼

图2. RAPD模式图 暗光下双侧瞳孔等大等圆；当光照右眼时双侧瞳孔收缩；当光照移到左眼时双侧瞳孔散大；光照再次移到右眼时双侧瞳孔再次收缩。该现象表明左侧RAPD，也称为左侧RAPD阳性

2 瞳孔的检查法

1)第1步。瞳孔形状是否规则，双侧是否对称。如果瞳孔边界欠规则或不圆，需要利用裂隙灯观察是否存在前节的炎症导致虹膜粘连、晶状体后粘连等情况。裂隙灯下还可观察到虹膜括约肌的断裂、虹膜节段性收缩或虫蠕样现象，提示导致瞳孔不规则或对光反射消失的各种病因。一些先天性虹膜发育异常也可出现瞳孔不规则、多瞳等。

2)第2步。暗光下双侧瞳孔直接对光反应和间接对光反应及光线交替试验(RAPD)。关闭室内光源后，嘱患者注视远方，避免瞳孔视近物缩小的影响。分别用强光照射单侧瞳孔，观察直接对光反射的灵敏度及对侧眼间接光反射是否存在。之后利用光线在两眼之间的快速移动，检查是否存在RAPD(录像1,录像2：可见本刊网站该文网页)。

3)第3步。室内光线下与暗光下瞳孔大小的比较。当双侧瞳孔出现不等大的情况时，需要判断是哪一侧病变。我们可以对室内光线下与暗光下瞳孔大小的测量进行比较。亮光下瞳孔不等大显著提示：生理性或Horner征；暗光下瞳孔不等大显著提示：Adie瞳孔、动眼神经麻痹等。

4)第4步。如果瞳孔对光反射欠灵敏，观察近反射，是否存在光-近反射分离。

5)其他。 Horner征患者瞳孔虽较健侧缩小，但直接对光反射仍灵敏。在暗光下Horner瞳孔也如正常侧一样出现散大的反应，但其散大的速度较正常侧缓慢，称为瞳孔散大延迟(Dilation lag)[4-5](录像2)。

6)伴随症状。瞳孔异常可伴有视力下降、眼球运动障碍、眼睑下垂、虹膜异色及肢体运动障碍等其他体征，均有助于定位、定性诊断。

3 瞳孔异常的病因

1)生理性瞳孔不等大。20%的健康人可以出现双侧瞳孔不等大，但差异应<1 mm[7]。生理性瞳孔不等大在暗光下差异明显，但双侧瞳孔对光反射均应正常。生理性瞳孔不等大的原因推测与EW核的核上性(大脑皮质)抑制作用欠对称有关。利用10%的可卡因滴眼液可使双侧瞳孔散大至相等水平。

2)先天发育异常。虹膜先天发育异常或缺损可导致瞳孔不规则和偏位。虹膜角膜内皮综合征继发高眼压可导致瞳孔反应异常(图3)。

图3. 先天性瞳孔异常 A和B.虹膜角膜内皮综合征患者多瞳孔及瞳孔不规则；C和D.同一脉络膜缺损患者匙孔样瞳孔与眼底脉络膜缺损

3)虹膜粘连及其他。虹膜后粘连、虹膜肿瘤、葡萄膜炎、晶状体囊膜粘连、眼部手术后均可导致瞳孔形态不规则或对光反射异常。

4)顶盖前瞳孔(pretectal pupil)。中脑背侧的损害可导致顶盖前核受损，典型表现为Parinaud综合征：双侧瞳孔光-近反射分离、眼球上视障碍伴特殊眼球震颤(图4)。

图4. Parinaud综合征患者 A.双侧瞳孔对光反射消失、双眼上视障碍；B.近反射正常；C.颅脑磁共振成像示中脑背侧巨大肿瘤(白箭头)

5)动眼神经麻痹。由于支配瞳孔的副交感神经纤维随动眼神经走行，故动眼神经损害常出现瞳孔异常。患侧瞳孔散大，直接/间接对光反射均消失，近反射消失。动眼神经麻痹出现瞳孔异常的同时多伴随同侧上睑下垂，眼球上、下、内转障碍[8]。由于在动眼神经麻痹中存在神经错生现象，在眼球运动的同时可伴随异常的瞳孔收缩。临床中评估动眼神经麻痹伴有瞳孔散大的患者时，需高度警惕颅内动脉瘤压迫导致的风险。

6)埃迪瞳孔，又称强直性瞳孔(tonic pupil)。睫状神经节或节后病变可导致患侧瞳孔扩大、对光反射迟钝。健康女性多见，常在照镜子时或他人无意中提醒发现。常以视近物模糊或畏光为主诉就诊。部分残存的副交感纤维使得瞳孔扩约肌节段性收缩，裂隙灯下可观察到虹膜的虫蠕样运动。由于节后纤维中支配睫状肌与瞳孔括约肌的比例为30∶1，故出现瞳孔对光反射消失而近反射存在的现象。如埃迪瞳孔伴肢体腱反射消失(脊髓后根神经节受损)则称为埃迪综合征。在眼局部外伤、缺血、全视网膜光凝后也可出现瞳孔不规则、对光反射消失。我们也观察到文献中报道的干燥综合征患者出现埃迪瞳孔[9](图5)。其他少见病因：梅毒感染、Miller-Fisher综合征[10]、自主神经系统病变及副肿瘤综合征。辅助检查建议做血沉、c-反应蛋白、梅毒抗体等。

7)药物性瞳孔散大。抗胆碱类药物如阿托品和托吡卡胺以及交感类似物可以使瞳孔散大。医务人员接触的扩瞳滴眼液无意中进入眼睛、哮喘喷雾剂中所含有阿托品成分、晕车贴中含东莨菪碱等扩瞳物质以及接触某些植物等。药物性散大瞳孔直径多在7～8 mm。患者视近物模糊(睫状肌麻痹)、瞳孔光反射及近反射均消失。药物性瞳孔对1%(高浓度)或0.1%(低浓度)毛果芸香碱药物试验均不收缩。肉毒素中毒可阻碍乙酰胆碱的释放，导致瞳孔扩大伴不同程度的眼肌麻痹、上睑下垂。

图5. 干燥综合征患者 A.右侧瞳孔较左侧大，且右眼直接、间接对光反射消失；B.0.1%毛果芸香碱滴双眼后45 min，右侧瞳孔缩小，为超敏反应阳性

7)Horner综合征。交感神经通路中任何部位的异常均可导致患侧瞳孔缩小伴上睑下垂[5]。Horner瞳孔在暗光下最初5 s内较健侧瞳孔散大明显迟缓，为散大延迟反应。注意Horner瞳孔直接对光反射灵敏，即瞳孔收缩正常，但散大障碍。先天性Horner征患者虹膜颜色变淡(虹膜异色)。

4 药物试验

1)可卡因。为去甲肾上腺素再摄取阻断剂，可以提高突触末梢神经递质的浓度，使得瞳孔散大肌作用增强，瞳孔散大。10%可卡因用于正常瞳孔可使瞳孔扩大；但不能使Horner瞳孔散大[11]。可卡因无法定位Horner损害的位置，由于药物来源受限已较少使用。

2)羟基苯丙胺。Horner综合征中如果第3级神经元(节后纤维)未受损，则1%的苯丙胺能够促进节前神经元去甲肾上腺素的释放，使Horner瞳孔散大、下垂的上睑上抬；如果羟基苯丙胺试验阴性，则Horner瞳孔损害定位于第3级神经元，即节后损害。该药物同样由于来源受限已较少使用。

3)安普乐定。作为强α-2及弱α-1肾上腺素受体激动剂，安普乐定亦可用于Horner瞳孔的诊断。由于Horner瞳孔节后神经纤维存在超敏现象，故瞳孔散大肌上分布的α-1受体对低浓度(0.5%)的安普乐定敏感，而正常瞳孔则无反应。安普乐定只能确诊Horner瞳孔，无法对损害进行定位。

4)毛果芸香碱。毛果芸香碱为拟胆碱药物，0.1%低浓度滴眼液可使埃迪瞳孔收缩；而正常眼无反应，因为埃迪瞳孔节后神经具有超敏现象。1%的毛果芸香碱可以使正常瞳孔、动眼神经麻痹的瞳孔、埃迪瞳孔及其他节前、节后副交感神经损害的瞳孔收缩；而药物性瞳孔散大及瞳孔括约肌断裂的瞳孔不收缩。临床中可抽取0.1 mL浓度为1%的毛果芸香碱滴眼液，加生理盐水稀释至1 mL，摇匀后即为0.1%的低浓度毛果芸香碱滴眼液。

我们将临床常见瞳孔异常的临床特征及药物试验反应用模式图归纳见图6。

图6. 各类瞳孔异常对光反应及药物反应示意图 A.生理性瞳孔不等大在暗光下明显，左侧瞳孔较右侧小；亮光下双侧瞳孔均收缩；10%可卡因可散大双侧瞳孔。B.Horner瞳孔(左眼)在暗光下不等大明显；亮光下双侧瞳孔均收缩；10%可卡因无法散大患侧瞳孔。C.埃迪瞳孔(右眼)在亮光下不等大明显；光-近反射分离；虹膜节段性收缩(右眼)；0.1%毛果芸香碱超敏试验阳性(右眼)。D.顶盖瞳孔：双侧瞳孔等大、等圆，对光反射消失；近反射存在；0.1%毛果芸香碱超敏试验阴性。E.动眼神经麻痹瞳孔(右眼)较正常侧扩大，眼位偏斜、直接及间接对光反射消失；0.1%毛果芸香碱超敏试验阴性(右眼)；1%毛果芸香碱可使其收缩。F.瞳孔括约肌断裂(右眼)：瞳孔散大、形状不规则；对光反射消失；近反射消失；0.1%及1%毛果芸香碱均不能使其收缩。G.药物散大性瞳孔(右侧)：瞳孔散大、形状圆；光反射及近反射均消失；0.1%及1%毛果芸香碱均不能使其收缩

5 典型病例

病例1：女性，32岁。照镜子时发现左眼瞳孔大4个月。轻度畏光，无视力下降。既往体健。查体：最佳矫正视力双眼1.0。双侧瞳孔室内光下：右眼3 mm， 左眼4.5 mm；暗光下： 右眼4 mm， 左眼5 mm。左瞳孔直接、间接对光反射迟钝、光-近反射分离。余眼科检查正常。神经系统双侧膝腱反射消失。0.1%毛果芸香碱超敏试验阳性(图7)。诊断：埃迪综合征、埃迪瞳孔(左眼)。

图7. A.患者左侧瞳孔较右侧大，且直接、间接光反射消失；B.0.1%毛果芸香碱滴双眼后45 min，左侧瞳孔缩小，为超敏反应阳性

病例2：女性，43岁。左眼睑下垂20 d，伴颈部疼痛，向左侧下颌部放射。病前行颈部按摩。查体：最佳矫正视力双眼1.0。双侧瞳孔室内光下：右眼3 mm，左眼 2 mm；暗光下：右眼5 mm，左眼 2.5 mm。左瞳孔直接、间接对光反射灵敏。暗光下左瞳孔散大延迟(录像3：见2016,16(2):141)。左上睑下垂，下睑上抬。余神经系统无局灶体征。颈动脉CTA显示：左侧颈内动脉显影异常，血流中断(图8)。诊断：Horner综合征(左眼)，左侧颈内动脉夹层动脉瘤。

图8. 颈动脉CTA显示 A.轴位片中左侧颈动脉(黑箭头)管径较右侧狭窄，呈新月形；B.冠状位左侧颈内动脉显影欠清晰(黑箭头)

[ 1 ] Biousse V, Newman NJ. Neuro-Ophthalmology illustrated[M]. New York: Thieme Medical Publishers Inc, 2009：269-305.

[ 2 ] 葛坚,王宁利.眼科学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2015：374-375.

[ 3 ] 田国红，万海林，沙炎.动眼神经麻痹的诊断及处理[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2016,16(6):450-453.

[ 4 ] Davagnanam I, Fraser CL, Miszkiel K, et al. Adult Horner′s syndrome: acombined clinical, pharmacological, and imaging algorithm[J]. Eye (Lond),2013 ,27(3):291-298.

[ 5 ] 田国红,万海林,沙炎.Horner综合征的定位诊断及处理原则[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2016,16(2):141-144.

[ 6 ] Girkin CA. Evaluation of the pupillary light response as an objective measure of visual function[J]. Ohthalmol Clin North Am, 2003,16(2):143-153.

[ 7 ] Kawasaki A, Kardon RH. Disorders of the pupil[J]. Ophthalmol Clin North Am, 2001,14(1):149-168.

[ 8 ] Biousse V, Newman NJ. Neuro-Ophthalmology illustrated[M]. New York: Thieme Medical Publishers Inc, 2009： 382-397.

[ 9 ] Bachmeyer C, Zuber M, Dupont S, et al. Adie syndrome as the initial sign of primary Sjögren syndrome[J]. Am J Ophthalmol. 1997,123(5):691-692.

[10] 田国红,王敏,冯超逸.瞳孔受累的Miller-Fisher综合征二例[J]. 中华眼科杂志, 2016,52(2)：134-135.

[11] Kardon RH, Denison CE, Brown CK, et al. Critical evaluation of the cocaine test in the diagnosis of Horner′s syndrome[J]. Arch Ophthalmol, 1990, 108(3):384-387.

(本文编辑 诸静英)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

田国红(Email: valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.021

2016-02-13)