EGFR与VEGF在三阴性乳腺癌中的表达及意义

冯传宝

[摘要] 目的 探讨表皮生长因子受体（EGFR）与血管内皮生长因子（VEGF）在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义。方法 选择2014年1月～2016年12月在我院手术切除的三阴性乳腺癌标本52例为观察组，另选择同期在我院手术治疗的非特殊类型乳腺浸润性导管癌标本50例为对照组。检测两组标本中EGFR与VEGF的阳性率，分析三阴性乳腺癌患者的年龄、临床分期、淋巴結转移、肿瘤大小等与EGFR及VEGF阳性率的关系。 结果 观察组VEGF阳性率、EGFR阳性率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。三阴性乳腺癌组织中EGFR阳性率在不同年龄、肿瘤直径、是否有淋巴结转移的比较差异无统计学意义（P>0.05）；临床分期Ⅲ-Ⅳ期的EGFR阳性率显著高于Ⅰ-Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05）。三阴性乳腺癌组织中VEGF阳性率在不同年龄、肿瘤直径、临床分期的比较差异无统计学意义（P>0.05）；有淋巴结转移组织的VEGF阳性率显著高于无淋巴结转移组织，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 三阴性乳腺癌组织中EGFR与VEGF阳性表达率增加，且与肿瘤的发展密切相关。

[关键词] 表皮生长因子受体；血管内皮生长因子；三阴性乳腺癌；表达

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）14-0032-03

[Abstract] Objective To investigate the expression and clinical significance of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer. Methods A total of 52 cases of triple-negative breast cancer specimen surgically resected in our hospital from January 2014 to December 2016 were selected as the observation group， and 50 cases of non-special type breast invasive ductal carcinoma specimen surgically resected in our hospital in the same period were chosen as the control group. The positive rates of EGFR and VEGF in the two groups were detected. The relationship between the age， clinical stage， lymph node metastasis， tumor size and the positive rate of EGFR and VEGF was analyzed in triple negative breast cancer patients. Results The positive rate of VEGF and the positive rate of EGFR in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in EGFR positive rate among triple negative breast cancer tissues with different age and tumor diameter and between tissues with or without lymph node metastasis（P>0.05）. The positive rate of EGFR in clinical stage Ⅲ-Ⅳ was significantly higher than that in stage Ⅰ-Ⅱ， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the positive rate of VEGF between triple-negative breast cancers with different age， tumor diameter and clinical stage（P>0.05）. The positive rate of VEGF in patients with lymph node metastasis was significantly higher than that in patients without lymph node metastasis， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The positive expression rate of EGFR and VEGF in triple negative breast cancer tissue is increased and closely related to the development of tumor.

[Key words] Epidermal growth factor receptor； Vascular endothelial growth factor； Triple-negative breast cancer； Expression

三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差[1，2]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用[3，4]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最有效的促血管生长因子，在肿瘤的发生及发展过程中发挥重要的作用[5，6]。本研究分析三阴性乳腺癌中EGFR和VEGF的表达水平及其在三阴性乳腺癌发生及发展中的意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2016年12月在我院手术切除的乳腺癌标本52例为观察组，重新进行ER、PR以及C-erbB2免疫组化染色，证实为三阴性乳腺癌。另选择同期在我院手术治疗的非特殊类型乳腺浸润性导管癌标本50例为对照组。所有患者均为女性，年龄21～75岁，术前均未进行放疗或化疗治疗。观察组平均年龄（54.1±11.3）岁，对照组平均年龄（53.8±10.8）岁。两组患者平均年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 研究方法

标本福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，免疫组化SP法染色，已知阳性片作为阳性对照，磷酸盐缓冲液做阴性对照。EGFR浓缩型多克隆抗体，Zymed公司提供；VEGF鼠抗人单克隆抗体由北京中杉生物科技有限公司提供。所有操作严格按照说明书进行。VEGF阳性染色定位在细胞浆，可见棕黄色颗粒，阳性细胞<30%为阴性，≥30%为阳性。EGFR阳性染色定位在细胞膜，阳性细胞数>1%为阳性。

1.3分析方法

比较观察组与对照组VEGF与EGFR阳性率。记录患者一般资料及临床资料，包括年龄、肿瘤直径、是否有淋巴结转移、临床分期等，分析不同年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、临床分期VEGF与EGFR阳性率。

1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组VEGF与EGFR阳性率比较

观察组VEGF阳性率以及EGFR阳性率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2三阴性乳腺癌患者不同年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、临床分期的EGFR阳性率比较

三阴性乳腺癌组织中EGFR阳性率在不同年龄、肿瘤直径、是否有淋巴结转移的比较差异无统计学意义（P>0.05）；临床分期为Ⅲ-Ⅳ期的EGFR阳性率显著高于Ⅰ-Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 三阴性乳腺癌患者不同年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、临床分期的VEGF阳性率比较

三阴性乳腺癌组织中VEGF阳性率在不同年龄、肿瘤直径、临床分期的比较差异无统计学意义（P>0.05）；有淋巴结转移的VEGF陽性率显著高于无淋巴结转移组织，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3讨论

乳腺癌是一种异质性肿瘤，包含多种生物学行为，临床病例特点与分子特征各不相同，其对治疗的反应及预后也明显不同。近年来随着分子生物学技术的不断发展以及在乳腺癌研究中的应用，越来越多的能够评估预后、提供治疗靶点的标记物被鉴定，例如雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2），其已经成为乳腺癌病理检查的常规项目，并广泛用于指导临床治疗。三阴性乳腺癌是指ER、PR以及HER-2均为阴性的乳腺癌，是一种特殊类型的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学行为及临床病理特征，目前尚无针对性的治疗指南，预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了国内外学者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的热点之一。目前研究显示三阴性乳腺癌有六种表型：基底细胞样型1，基底细胞样型2，免疫调节型，间质型，间质干细胞型，官腔雄激素样型。三阴性乳腺癌常见于较为年轻的患者，多有乳腺癌家族史，临床肿块相对较大，肿瘤分期偏晚，容易复发及转移，侵袭性明显[7，8]。其与其他类型乳腺癌比较，总生存率、无病生存期最差，腋窝淋巴结转移率低，但肺部转移发生早；与骨转移比较，内脏转移率高，脑转移率也高；局部复发率较高，复发风险多发生在治疗后1～3年内；多数患者在5年内死亡[9，10]。最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌以及生化性癌；多为低分化、高增殖活性、高组织学分级，肿瘤直径较大，肿瘤中心胶原化瘢痕，伴缎带样结构及地图样坏死，有不同程度的淋巴细胞浸润。

表皮生长因子受体具有酪氨酸激酶活性，是一种膜表面传感器，在人表皮细胞、基质细胞上广泛存在，在多种人类恶性肿瘤中高表达。其介导的信号转导包括增殖、迁移、细胞分化、内环境稳定等多向性，与细胞再生、恶性肿瘤发生发展密切相关[11，12]。表皮生长因子受体是原癌基因C-erbB-1的表达产物，包括4个成员，均在细胞膜定位，广泛分布在哺乳动物的上皮细胞。表皮生长因子受体共有6种配体，是表皮生长因子，转化生长因子α以及ampjireguin的唯一的受体，也是BCT、HBEGF以及EPR的受体之一。EGFR与配体的结合具有高亲和性、可饱和性以及特异性。表皮生长因子是一种多功能生长因子，通过与受体结合，在体内体外都对多种组织细胞具有诱导细胞生长、迁移，促使分化基因表达的作用，从而发挥维持上皮细胞正常新陈代谢的作用[13]。EGFR与配体结合后受体形成同源二聚体，或者与其他酪氨酸激酶受体形成二聚体，导致细胞内酪氨酸激酶区激活，结合ATP分子，二聚体发生自磷酸化或者转磷酸化，使6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，识别SH2蛋白底物，将信号向细胞内传递，启动一系列的级联反应，将信号传递至细胞核，激活增殖，增强细胞移动性。已经有大量的研究显示EGFR参与了恶性肿瘤的发生及发展过程。研究显示，EGFR及其配体表达失调所导致的异常EGFR信号转导与肿瘤的发生具有密切的关系。并且EGFR高表达与患者的生存时间缩短有关。EGFR高表达可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤细胞粘附、侵袭以及转移，抑制肿瘤细胞发生凋亡。因EGFR及其配体在多种肿瘤发生发展中的重要作用，将其作为肿瘤治疗靶点成为近年来的研究热点。在本次研究中，三阴性乳腺癌组织中EGFR的阳性率显著高于非特殊类型乳腺浸润性导管癌组织，并且临床分期越晚，其表达水平越高。这提示EGFR与三阴性乳腺癌的发生及发展密切相关。血管内皮生长因子又成为血管通透性因子或者促血管素，其增加微血管、小静脉血管的通透性，作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖。血管内皮生长因子的结构高度保守。血管内皮细胞上广泛分布着两种特异性的血管内皮生长因子结合位点。含激酶插入区受体与frns样酪氨酸激酶-1是血管内皮生长因子的特异性受体，只存在于血管内皮细胞中，为膜受体类，同属于受体酪氨酸激酶，与配体结合后，形成二聚体，引发一系列的磷酸化反应。血管内皮生长因子在正常组织中广泛分布。研究证实，在诸多肿瘤组织中血管内皮生长因子呈高表达[14，15]。血管内皮生长因子参与了肿瘤生长过程中的血管形成过程，对肿瘤的发展以及转移都具有重要的意义。在本次研究中，三阴性乳腺癌组织中血管内皮生长因子阳性率显著高于非特殊类型乳腺浸润性导管癌组织，并且有淋巴结转移者水平越高，这提示血管内皮生长因子，与三阴性乳腺癌的发生及转移密切相关。因此EGFR与VEGF有望成为治疗三阴性乳腺癌的新靶点。

综上所述，三阴性乳腺癌组织中EGFR与VEGF阳性表达率增加，与肿瘤的发展密切相关。

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（收稿日期：2017-04-06）