恩度联合顺铂腔内化疗对中晚期非小细胞肺癌患者外周血sPD-L1、CEA水平的影响

桂萍 宋盈 郭光云

恩度联合顺铂腔内化疗对中晚期非小细胞肺癌患者外周血sPD-L1、CEA水平的影响

桂萍1宋盈2郭光云1

目的 分析中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)联合顺铂腔内化疗的应用价值。方法 将130例中晚期NSCLC患者随机分为对照组及观察组，每组65例。对照组给予顺铂腔内化疗方案治疗，观察组给予恩度联合顺铂腔内化疗方案治疗。对比两组治疗效果及对外周血可溶性程序性死亡配体-1(sPD-L1)、癌胚抗原(CEA)含量的影响。结果 治疗前两组间FACT-G-V4总分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN比较，差异无统计学意义(P>0.05)，完成治疗1个月后，观察组FACT-G-V4总分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN低于对照组(P<0.05)。同时，观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，而两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 恩度联合顺铂腔内化疗不仅可有效的改善中晚期NSCLC患者的近期治疗效果，同时也可有效的降低外周血sPD-L1及CEA水平。

重组人血管内皮抑制素注射液；顺铂；中晚期；非小细胞肺癌

NSCLC为肺癌的主要类型之一，在临床具有较高的发病率，因本病早期临床症状并不明显，故患者确诊时大多处于疾病的中晚期，常合并有胸腔积液等多种并发症，患者的临床预后不佳[1-2]。虽然手术治疗为NSCLC的最佳治疗方法之一，但对于已错过最佳手术治疗时机的中晚期NSCLC合并胸腔积液患者，则以胸腔闭式引流后，腔内化疗为主要治疗方法[3-4]，可进一步提高中晚期NSCLC患者的临床治疗效果。本研究在顺铂腔内化疗的同时，将恩度应用于其中，结果总结如下。

资料与方法

一、一般资料

将130例于2014年5月至2015年6月间就诊，明确诊断为中晚期NSCLC患者随机分为两组，每组65例，随机分组方法应用随机数字表法。以单纯接受顺铂腔内化疗方案治疗者为对照组，以接受恩度联合顺铂腔内化疗方案治疗者为观察组。对照组内，男35例，女30例；年龄43-71岁，平均(52.26±8.33)岁；病理类型：鳞癌36例，腺癌21例，磷腺癌8例；分化程度：高分化25例，中分化25例，低分化15例；病理分期：Ⅲb期38例，Ⅳ期27例。观察组内，男38例，女27例；年龄43-72岁，平均(52.56±8.55)岁；病理类型：鳞癌38例，腺癌20例，磷腺癌7例；分化程度：高分化26例，中分化23例，低分化16例；病理分期：Ⅲb期40例，Ⅳ期25例。两组间性别、年龄、病理类型、分化程度及病理分期资料经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

入选标准：① 于支气管镜或胸腔镜检查下留取组织标本，行病理检查明确诊断NSCLC[5]。② 临床分期为Ⅲ-Ⅳ期。③ CT检查中存在可测量病灶。④ 存在中大量胸腔积液。⑤ 由本人或直系亲属签署知情同意书。⑥ 本研究治疗方案经我院伦理委员会批准。

排除标准：① 存在其他恶性肿瘤。② 无法耐受胸腔穿刺及腔内化疗治疗。③ 预计生存期低于3个月。④ 存在严重肝肾功能疾病者。⑤ 既往已接受腔内药物注射治疗。⑥ 存在意识障碍。⑦ 存在凝血障碍。

二、治疗方法

所有患者治疗前均需于坐位下接受床旁B超检查，于B超检查下确定胸腔穿刺点进行胸腔穿刺及胸腔闭式引流，引流管留置深度约13cm，连接好负压引流袋后，嘱患者取舒适体位，进行胸腔积液引流，首次引流为600mL，随后每日进行胸腔积液引流，于3d内将胸腔内积液进行充分引流，完成引流后再次行床旁B超检查，确定胸腔内积液排净。对照组于胸腔积液排净后，给予顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，H20010743)腔内化疗治疗，用药量为顺铂50mg+生理盐水30mL，由留置的引流管中缓慢注入胸腔内，注入完成后，嘱患者于2h内翻身以使药物在胸腔内分布均匀，于完成治疗2d后再次进行胸腔积液引流，于3d内将胸腔内积液排净，随后再次进行一次顺铂腔内化疗治疗，治疗方法同第一次治疗，并于完成治疗后拔除引流管。观察组于胸腔积液排净后，给予恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，S20050088)及顺铂腔内化疗治疗，用药量为恩度30mg+顺铂50mg+生理盐水30mL，治疗方法同对照组。所有患者在每次治疗前后均需进行血常规、尿常规、肝肾功及心功能等安全性检查。

三、观察方法

于治疗前及完成治疗1个月时，分别对患者的生存质量及血液指标进行观察。生存质量评价方法应用生存质量评分量表(FACT-G-V4)，评价量表中共含有生理情况、社会/家庭情况、情感情况及功能情况四项内容，所得总分为0-108分，以分数越高表示生存质量越低；血液指标检查指标共含有sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN，患者于空腹时抽取肘静脉血，sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN检查均应用酶联免疫法进行，sPD-L1检测试剂由苏州大学医学生物研究所提供，CEA、VEGF、MMP-9及OPN检测试剂应用罗氏诊断试剂盒。对比两组治疗前后FACT-G-V4总评分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN含量。同时，根据患者治疗1个月后的治疗效果，对两组的治疗总有效率进行评价，完全缓解为病灶完全消失，部分缓解为病灶最大直径缩小超过50%，病情稳定为病灶最大直径缩小30-50%，病情进展为未达到以上标准，以完全缓解+部分缓解+病情稳定=治疗总有效率。对比两组治疗总有效率。此外，统计并对比两组治疗期间治疗不良反应的发生率。

四、统计方法

以SPSS 19.0作为统计分析软件，以均数±标准差表示计量数据，以百分率表示计数数据，计量数据以t检验分析，计数数据以卡方检验分析。以P<0.05为差异具统计学意义。

结 果

一、两组生存质量比较

治疗前两组间FACT-G-V4总分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，完成治疗1个月后，观察组FACT-G-V4总分低于对照组，差异存在统计学意义，P<0.05。(见表1)。

二、两组sPD-L1及CEA比较

治疗前两组间sPD-L1及CEA比较比较，差异无统计学意义(P>0.05)，完成治疗1个月后，观察组sPD-L1及CEA低于对照组，差异存在统计学意义，P<0.05，(见表2)。

三、两组VEGF、MMP-9及OPN含量比较

治疗前两组间VEGF、MMP-9及OPN比较比较，差异无统计学意义(P>0.05)，完成治疗1个月后，观察组VEGF、MMP-9及OPN均低于对照组，差异存在统计学意义，P<0.05，(见表3)。

四、两组治疗效果比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异存在统计学意义，P<0.05，(见表4)。

五、两组治疗不良反应比较

两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义，P>0.05，(见表5)。

分组n治疗前1月后tP对照组6573．25±10．2363．18±8．37△6．1420．000观察组6570．36±11．3852．35±9．06△∗9．9820．000t1．5227．078P0．1300．000

注：1月后与治疗前比较，△P<0.05；两组间比较，*P<0.05

分组nsPD⁃L1治疗前1月后CEA治疗前1月后对照组651．86±0．311．41±0．39△18．08±3．5315．01±3．92△观察组651．91±0．371．21±0．26△∗18．11±3．6711．26±3．03△∗t-0．8353．440-0．0476．102P0．4050．0010．9620．000

注：1月后与治疗前比较，△P<0.05；两组间比较，*P<0.05

分组nVEGF治疗前1月后MMP⁃9治疗前1月后OPN治疗前1月后对照组6512．06±1．3911．51±1．15△189．68±35．33165．21±33．92△78．18±3．1370．31±3．02△观察组6511．98±0．9710．01±1．06△∗185．51±33．61136．26±31．03△∗77．91±3．0765．22±3．12△∗t0．3807．7320．6895．0770．4969．450P0．7040．0000．4910．0000．6200．000

注：1月后与治疗前比较，△P<0.05；两组间比较，*P<0.05

表4 两组治疗效果比较 [n(%)]

分组n完全缓解部分缓解病情稳定病情进展总有效率对照组65013(20．00)15(23．08)37(56．92)28(43．08)观察组65016(24．62)29(44．61)20(30．77)45(69．23)χ2[7]9．029P[7]0．003∗

注：两组间比较，*P<0.05

表5 两组治疗不良反应比较 [n(%)]

分组n消化道症状骨髓抑制肝肾异常气胸总发生率对照组6525(38．46)15(23．08)10(15．38)050(76．92)观察组6524(36．92)18(27．69)9(13．87)051(78．46)χ2[7]0．044P[7]0．833∗

注：两组间比较，*P>0.05

讨 论

胸腔积液为中晚期NSCLC患者最为常见的并发症之一，其发生主要为恶性肿瘤侵袭胸闷后所引起的炎性反应所致，严重影响患者的预后[6-7]。临床用于中晚期NSCLC合并胸腔积液的治疗方法主要有手术治疗及局部治疗两种，但此类患者的病情及身体状态限制，故大多数常无法耐受手术治疗。而局部治疗则为目前临床治疗本病最为主要的方法，胸腔闭式引流后腔内化疗治疗为局部治疗最为常用的治疗方案之一，在治疗过程中首先将胸腔积液排净，再将化疗药物注入，可有效的增加药物与胸膜的接触，不仅可直接将恶性肿瘤细胞杀灭，同时也可引起胸膜粘连，进而增强化疗治疗的效果[8-9]。因此目前在中晚期NSCLC合并胸腔积液的治疗中，腔内化疗治疗已得到较为广泛的应用。顺铂为目前临床治疗NSCLC的首选化疗药物，其是以肿瘤细胞DNA作为治疗靶点，不仅可作用于DNA中的N7位点，使得DNA链发生交联，物理性损伤肿瘤细胞的DNA结构，同时也可启动多种信号传导途径，诱导恶性肿瘤细胞的凋亡，最终达到抗恶性肿瘤的治疗效果[10-11]。目前临床已将顺铂广泛的应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，均可达到较为理想的治疗效果[12-13]。因此本研究将顺铂腔内化疗作为基础治疗方法。

恩度是由我国自主研发，且可大规模生产的新型药物，在多种恶性肿瘤的临床治疗中均有较为理想的应用效果。目前临床观察显示，在NSCLC化疗治疗过程中，恩度联合顺铂静脉化疗方案可有效提高患者的化疗效果，改善患者的生存质量，并在一定程度上延长患者的生存时间[14]。因此本研究将其应用于中晚期NSCLC患者的临床治疗中，以期可更为有效的提高患者的临床治疗效果。本研究结果显示，在接受恩度联合顺铂腔内化疗治疗的观察组，其患者的生存质量、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN临床治疗总有效率均可得到显著的改善，且并不增加患者的不良反应发生率。恩度的药物有效成分属于内源性抗血管生成因子，其主要作用靶点为血管内皮细胞，可有效的阻断血管内皮生长因子受体的信号传导，通过阻断血管内皮生长因子受体1及血管内皮生长因子受体2的结合，不仅可诱导血管内皮细胞的凋亡，同时也可抑制血管内皮的转移，使肿瘤内皮血管正常化，从而有利于细胞毒性药物在肿瘤组织内的分布，达到辅助抗肿瘤的作用[15]。近年来临床研究显示，在恶性肿瘤的放疗治疗过程中，恩度可有效的改善放疗治疗的敏感性，抑制放疗后肿瘤组织内血管的再形成；而在恶性肿瘤的化疗治疗过程中，恩度可有效的协同并增强化疗药物的药效，提高化疗治疗的有效性[16]。而本研究结果同样也证实了恩度可有效的协同并增强顺铂腔内化疗的治疗效果。

本研究中所选取的sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN指标，均为临床常用的评价恶性肿瘤病情及治疗效果的重要指标，其中临床研究显示sPD-L1及CEA的浓度与肿瘤的病情存在显著的相关性，而VEGF、MMP-9及OPN三项指标则可用于评价恶性肿瘤的转移情况，因此本研究将以上指标作为观察指标。虽然本研究结果显示，在中晚期NSCLC的治疗中，联合恩度及顺铂腔内化疗治疗可显著的提高患者的近期治疗效果，但此类患者的生存时间往往较短，且胸腔积液常易于复发，而本研究并未对患者进行长期随访，同时也未对患者胸腔积液的复发情况进行观察，故所得结果存在一定的局限性。因此需进一步扩大研究内容，以进一步评价联合恩度及顺铂腔内化疗方案在中晚期NSCLC治疗中的应用价值。

[1] 中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识组．恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志，2014，53(3)：252-256.

[2] 姚晓军，刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状[J].现代肿瘤医学，2014，22(8)：1982-1986.

[3] 初向阳，薛志强，刘毅，等.单操作孔电视胸腔镜肺叶切除术治疗早期肺癌的临床研究[J].中国胸心血管外科临床杂志，2012，19(2)：113-115.

[4] 陆舜，虞永峰，纪文翔.2015年肺癌诊疗指南:共识和争议[J].解放军医学杂志，2016，41(1)：1-6.

[5] 曹子昂. 2014第一版NCCN小细胞肺癌治疗指南解读[J/CD].中国医学前沿杂志(电子版)，2013，5(12)：79-81.

[6] 邹华，单锦露，李梦侠，等.438例肺癌恶性胸腔积液的诊治及预后因素分析[J].重庆医学，2015，44(27)：3794-3797，3802.

[7] 高辉，董小帅，刘莉.NSCLC 恶性胸腔积液患者存活率的影响因素分析[J].实用癌症杂志，2016，31(2)：246-248.

[8] 王晓平，杨芳.双腔中心静脉导管引流恶性胸腔积液及腔内化疗分析[J].临床肺科杂志，2014，19(6)：1135-1136.

[9] Chao YK,Wen YW,Liu KS,et al.Biodegradable drug-eluting pellets provide steady and sustainable cisplatin release in the intrapleural cavity: In vivo and in vitro studies[J].Int J Pharm,2015,484(1-2):38-43.

[10] Wang Y,Luo X,Pan H,et al.Pharmacological inhibition of NADPH oxidase protects against cisplatin induced nephrotoxicity in mice by two step mechanism[J].Food Chem Toxicol,2015,83:251-260.

[11] 王布，张志华，张秀珑，等.川芎嗪联合顺铂影响Lewis肺癌小鼠移植瘤生长及微血管生成的研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32(1)：51-54.

[12] 杨晓利，王峰，何炜，等.贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察[J].西安交通大学学报(医学版)，2013，34(4)：554-556.

[13] 任立新，王亚帝.紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期老年卵巢癌的疗效和安全性[J].中国老年学杂志，2013，33(10)：2284-2286.

[14] 余婷婷，徐细明，陈彪.恩度联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析[J/CD].中华临床医师杂志(电子版)，2013，7(9)：3943-3946.

[15] 李竹岩.血管内皮抑制素恩度的药理分析与肝癌治疗的临床评价[J].中国现代药物应用，2015，9(10)：3-4，5.

[16] 王岚，刘畅，巩传凤.调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国老年学杂志，2014，34(24)：6913-6915.

Effect of Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy on peripheral blood sPD-L1 and CEA levels in treatment of middle-late stage non-small cell lung cancer

GUIPing,SONGYing,GUOGuang-yun
DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege,Shiyan,Hubei442000,China

Objective To analyze the application value of Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy in treatment of middle-late stage non-small cell lung cancer. Methods 130 patients with middle-late stage NSCLC were randomly divided into the control group and the observation group, 65 cases in each group. The control group was given cisplatin cavity chemotherapy treatment, and the observation group was given Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy treatment. Their treatment effect, peripheral blood soluble apoptosis ligand 1 (sPD-L1) and carcinoembryonic antigen (CEA) were compared between the two groups. Results There was no statistically significant difference in FACT-G-V4 total score, sPD-L1, CEA, VEGF, MMP-9 or OPN between the two groups before treatment (P>0.05). After 1-month treatment, FACT-G-V4 total score, sPD-L1, CEA, VEGF, MMP-9 and OPN in the observation group were lower than in the control group (P<0.05). At the same time, the total effectiveness of the treatment group was higher than in the control group (P<0.05), and the incidence of adverse reactions showed no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy can not only effectively improve the recent therapeutic effects of patients with locally advanced NSCLC, but also can effectively reduce the peripheral blood sPD - L1 and CEA levels.

human recombinant endostatin injection; cisplatin; middle-late; non-small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.016

442000 湖北 十堰，湖北医药学院附属人民医院 1.呼吸内科 2. 肿瘤科通信作者：宋盈，E-mail:songying319@126.com

2016-11-23]