高压氧联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效及对血清内皮素-1的影响

高聚,姜华，宛丰，吕衍文，李宝云

高压氧联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效及对血清内皮素-1的影响

高聚,姜华，宛丰，吕衍文，李宝云

目的：高压氧联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病（AD）的疗效及对血清内皮素（ET-1）的影响。方法：根据简易精神状态量表（MMSE）评分选择轻中度AD患者60例，分成研究组和对照组各30例。2组均给予口服盐酸多奈哌齐，研究组在对照组治疗基础上加高压氧治疗，2组均治疗8周。比较2组治疗前及治疗第4、8周阿尔茨海默病评定量表-认知部分（ADAS-cog）评分、日常生活活动量表（ADL)评分、精神行为评价量表（NPI）评分，并测定比较 2 组患者治疗前后血清 ET-1 水平，观察 2 组不良反应。结果：2 组治疗第 4 周与治疗前 ADAS-cog、ADL、NPI评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第 8 周各项评分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗第 8 周 2 组治疗前后各评分差值均值比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗第8 周 2 组血清 ET-1水平比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。2 组均未出现严重不良反应。结论：高压氧联合多奈哌齐治疗AD可改善患者认知障碍、改善精神症状和生活能力，降低血清ET-1水平，优于单用多奈哌齐治疗。

阿尔茨海默病；高压氧；多奈哌齐；内皮素

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD）是神经系统的退行性变性疾病，是最常见的痴呆类型，占所有痴呆的 60%～80%[1]。随着老龄化社会的不断发展，AD的发生率逐渐增加。有效的AD治疗方案对于提高老年人生活质量及减轻国家、家庭的负担都有重要意义。有文献报道[2]高压氧联合多奈哌齐治疗AD有较好的疗效，但对其治疗机制研究较少。张会凯等[3]研究发现，血管内皮功能障碍参与了AD的发生和发展。本研究通过高压氧联合多奈哌齐对AD患者进行治疗并检测患者血清内皮素-1（endothelin 1，ET-1）水平变化，探讨其临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2015年9月在我院神经内科住院及门诊治疗的轻中度AD患者60例。入选标准：①符合美国精神病协会《美国精神病学会精神障碍诊断手册和统计手册标准（第 4 版）》（DSM-IV）（1994 年修订）的痴呆诊断标准[4]，且符合美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）“很可能 AD”诊断标准；②头颅MRI或CT 影像支持上述诊断；③简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分≥10分，且≤20分（文盲、受教育年限≤6年）或≤24分（受教育年限＞6年）；④能够合作完成测试。排除标准：①Hachinski缺血指数量表(Hachinskiischemic score,HIS)评 分 ＞4分，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton anxiety scale，HAMD）评分＞7 分；②能用以解释痴呆的其他精神/神经疾病的患者（精神分裂症、帕金森病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、卒中、脑肿瘤、甲状腺功能低下、中枢神经系统感染等）；③患严重冠心病、肝肾功能损害、糖尿病、高血压未控制患者；④不能配合高压氧治疗患者。60例患者按随机数字表法分为观察组与对照组，每组30例。研究获本院医学伦理委员会批准，所有患者家属均签署知情同意。研究组中，男 14 例，女 16 例；平均年龄（72.5±9.4）岁；受教育年限≤6 年 13 例，＞6 年 17 例；病程 2～11 年；MMSE 评 分（14.4±2.7）分。对照组中，男 13 例，女 17 例；平均年龄（71.9±8.7）岁；受教育年限≤6年14例，＞6年16例；病程2～13年；MMSE评分（15.4±4.3）分。2 组治疗前性别、年龄、受教育程度、病程、MMSE评分差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2 组患者均给予口服盐酸多奈哌齐（安理申，苏州卫材制药有限公司生产，国药准字：H20050978），5 mg/次，1 次/d，睡前服用。研究组在对照组治疗的基础上联合高压氧治疗，采用多人舱，设 定 压 力 0.2 MPa，加 压 时 间 30 min，减 压 时 间30 min，稳压时面罩吸氧 60 min，吸氧 30 min 后休息10 min，1 次/d，每周 5 d。2组均治疗8周。

1.2.2 观察指标 ①阿尔茨海默病评定量表-认知部分（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）评分：包括记忆、注意、语言、定向、视空间、理解和操作能力等12个项目，可评估认知功能障碍的严重程度，评分范围为0～75分，分数越低说明认知功能越好。②日常生活活动能力量表（activities of daily living，ADL) 评分：量表满分 100分，＜20分为极严重功能缺陷，生活完全需要依赖；20～40分为生活需要很大帮助；40～60分为生活需要帮助；＞60 分为生活基本自理。③精神行为评价量表（neuropsychiatric inventory，NPI）评分[5]：该量表包括行为维度和自主神经维度共12项，评分范围为0～144分，得分越高代表患者精神行为症状越严重。④血清ET-1水平测定。于治疗前和治疗第4、8周采肘静脉血 3 mL，分离血清置-70℃冰箱保存。血清 ET-1 水平测定采用ET-1试剂盒（上海恒远生物科技有限公司提供），实验步骤严格按照试剂盒说明书要求由检验科医师操作。⑤观察治疗不良反应和治疗前后血、尿常规及肝肾功能、血糖、血脂，心电图等情况。

1.3 统计学处理

采用 SPSS13.0 软件进行统计学处理，计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，P＞0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后 ADAS-cog、ADL、NPI评分比较

2组患者治疗前ADAS-cog、ADL、NPI评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第 4 周各项评分与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第 8 周各项评分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗第 4 周 2 组治疗前后 ADAS-cog、ADL、NPI评分差值均值比较差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第 8 周研究组治疗前后各评分差值均值均优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组患者治疗前后 ADAS-cog、ADL 、NPI评分比较（分，±s）

表1 2 组患者治疗前后 ADAS-cog、ADL 、NPI评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，①P＞0.05，②P＜0.05；与对照组比较，③P＜0.05

组别对照组例数30研究组30评价指标ADAS-cog ADL NPI ADAS-cog ADL NPI治疗前37.32±11.53 52.27±11.34 34.41±10.61 36.61±10.46 53.05±12.81 33.15±11.83治疗第4周34.45±8.32①56.31±12.23①30.52±7.34①33.04±7.11①58.62±11.58①28.74±6.28①治疗第8周31.45±8.32②59.73±12.24②28.59±6.17②28.12±7.56②③64.18±13.05②③25.07±5.12②③治疗前与治疗第4周差值3.35±2.17①4.15±2.42①3.15±2.64①4.57±3.48①5.70±3.35①5.02±3.46①治疗前与治疗第8周差值5.47±4.25②7.61±3.63②6.10±3.13②8.94±5.79②③11.59±5.76②③8.62±5.24②③

2.2 2 组患者治疗前后血清 ET-1 水平比较

2 组患者治疗前血清 ET-1 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗第 8 周2组患者血清 ET-1 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组较对照组降低更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组患者治疗前后血清 ET-1 水平比较(ng/L，±s)

表2 2 组患者治疗前后血清 ET-1 水平比较(ng/L，±s)

组别对照组研究组t值P值例数30 30治疗前164.38±30.34 161.12±32.29治疗第4周151.36±27.61 138.24±26.30 1.72 0.142治疗第8周135.49±22.18 115.61±19.36 2.54 0.017

2.3 2 组患者安全性比较

在服用盐酸多奈哌齐患者中，对照组有2例轻度腹泻，1例失眠；研究组有1例轻度腹泻，3例失眠，均未影响继续用药，未出现严重不良反应。在接受高压氧治疗的患者中，有3例轻度耳痛，指导其行咽鼓管调压动作后症状缓解，不影响治疗。2组患者治疗前后血、尿常规及肝肾功能、血糖、血脂、心电图等未见明显变化。

3 讨论

AD的发病因素和机制复杂，如内外环境因素、基因突变、蛋白质异常修饰及沉积、神经营养及可塑性改变、氧化应激、离子通道、金属离子代谢紊乱、能量代谢紊乱等[6]。其中 AD 患者脑中出现的大量高密度的淀粉样 β 蛋白(Aβ)以及 Aβ 具有的神经毒性作用是导致AD的重要原因。Aβ发挥神经毒作用的机制涉及钙超载、炎症反应、离子通道功能异常和氧化应激等方面[7]。多奈哌齐是可逆性胆碱酶抑制剂，可以明显改善 AD 患者脑内胆碱能神经系统功能，减轻Aβ蛋白的神经毒性作用，保护海马神经元[8]，缓解症状，此类药物也是 FDA 最先批准治疗 AD的药物[9]。J Neurosic 研究表明长期脑供血不足使脑组织缺乏葡萄糖和氧气，高尔基体受损，ATP合成减少，异常APP翻译加工，生成大量的具有神经毒性的Aβ，促进和加速老年斑的形成，使记忆力受损[10]。高压氧增加血中溶解氧量，提高血氧张力和血氧弥散速度，增加有效弥散范围，克服组织的氧供障碍[11]。在本研究中,研究组在盐酸多奈哌齐治疗的基础上联合高压氧治疗, 2组治疗第8周ADAS-cog、ADL、NPI评分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且研究组优于对照组（P＜0.05）。高压氧治疗优势在于可以增加血氧分压和血氧含量，改善脑组织缺氧缺血状态,促进脑部血液循环,有利于受损细胞修复，保护神经组织，从而改善AD患者脑部功能，改善其认知功能。

ET是由内皮细胞释放的一种缩血管作用最强的多肽，广泛分布于中枢神经系统和血管内皮细胞[12]。ET-1 与脑血管平滑肌内皮素受体结合，激活磷脂酶C造成磷酸肌醇降解，通过增加细胞内游离钙离子导致血管平滑肌收缩，是参与脑血管张力调节的重要内皮源性收缩因子，在中枢神经系统中有广泛生理和病理效应[13,14]，在神经系统疾病中的地位越来越引起人们的关注。ET 有细胞毒性作用[15]，可刺激兴奋性氨基酸释放，导致细胞内钙超载，引起神经元凋亡，导致认知障碍的发生，高血管ET水平是轻度认知功能障碍发病的危险因素[16]。本研究显示，治疗第 8周2组患者血清ET-1水平均降低，即2组均有改善AD患者血管内皮功能，且研究组降低更明显，表明高压氧联合多奈哌齐治疗降低AD患者血清ET-1水平，改善脑供血，从而改善患者认知障碍、精神症状和生活能力。高压氧联合多奈哌齐治疗可能是通过多种途径降低血清ET-1水平、改善患者认知功能、提高临床疗效的。

综上所述，采用高压氧联合盐酸多奈哌齐治疗轻中度AD患者，能够有效改善患者的脑功能，提高患者生活质量且较安全，但其长期疗效仍需进一步临床观察研究。

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（本文编辑：雷琪）

R741;R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.028

黄冈市中心医院神经内科湖北 黄冈 438000

2016-08-17

姜华178365861@qq. com