以抗利尿激素不适当分泌综合征为首发表现的直肠癌合并胰岛素自身免疫综合征1例

周建华，李晓华，贝鹏剑

(上海中医药大学附属第七人民医院 内分泌与代谢科，上海 200137)

·病例报告·

以抗利尿激素不适当分泌综合征为首发表现的直肠癌合并胰岛素自身免疫综合征1例

周建华，李晓华，贝鹏剑

(上海中医药大学附属第七人民医院 内分泌与代谢科，上海 200137)

ADH不当分泌综合征； 直肠肿瘤； 低钠血症； 胰岛素；自身免疫疾病

抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)是常见的低钠血症病因之一。1938年，Wilkler与Crankshaw首次提及低钠血症和肺癌的关系。1957年，Schwartz等[1]首次提出了SIADH。SIADH起病隐匿，易误诊漏诊，多继发于其他疾病，且多为恶性肿瘤，有时甚至可为恶性肿瘤的首发或唯一表现。因此，早期识别诊断SIADH并积极寻找病因，有重要的临床意义。以往的报道显示，在恶性肿瘤中，SIADH最常见于小细胞肺癌，而直肠癌伴SIADH少见报道。胰岛素自身免疫综合征(IAS)是由高浓度免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体(IAA)引起的，以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种少见疾病。经典的IAS多因自身免疫缺陷或由应用含巯基药物引起，而国内外应用胰岛素引起IAS报道较少。现有我院收治的以SIADH为首发表现的直肠癌合并IAS1例报道如下。

1 病例资料

1.1 病历摘要 患者男性，84岁，以“发现血糖高26年，反应迟钝半年”为主诉于2016年5月2日入院。患者“2型糖尿病”26年，22年前因口服药物血糖控制不佳改用诺和灵30R笔芯控制血糖，3年前改用优泌乐控制血糖，2年前因频发空腹低血糖(当时应用优泌乐笔芯早13U-中8U餐时皮下注射)于黑龙江省人民医院住院治疗，当时查C肽(餐后120分钟)10.86ng/nl，院外改为优泌乐笔芯13U早餐时皮下注射，仍时有空腹低血糖发生(具体不详)，进食后缓解。近半年患者家人发现患者精神差，反应迟钝，1月前附近卫生院测血钠120mmol/L，入我院。发病以来，意识清，精神差，饮食量少，睡眠可，大小便正常。既往高血压病60年，血压最高180/100mmHg，服用缬沙坦胶囊每日80mg，苯磺酸氨氯地平片每日5mg，血压控制可。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压130/78mmHg。身高173cm，体重70kg，体重指数23.39kg/m2。意识清，精神差，对答切题，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛，双下肢轻度指陷性水肿。双上肢肌力Ⅴ-级，双下肢肌力Ⅳ级。病理反射未引出。

1.2 实验室检查 入院随机血糖8.4mmol/L。白细胞数8.32×109/L，红细胞3.77×1012/L(↓)，血红蛋白119g/L(↓)，血细胞比容33.0%(↓)，平均红细胞体积87.5fL，血小板248×109/L。尿常规：pH6.0，比重1.016，蛋白(-) 。粪常规：隐血检测阴性。肾功能：尿素氮7.51mmol/L(↑)，肌酐84.2μmol/L。电解质：钾3.88mmol/L，钠122mmol/L(↓)，氯90mmol/L(↓)，总二氧化碳26.3mmol/L。钙2.27mmol/L，磷0.98mmol/L。心功能：正常。肝功能：正常。性激素：正常。肿瘤标记物：癌胚抗原6.74ng/ml(↑)，细胞角蛋白19片段4.31ng/ml(↑)，余正常。甲状腺功能：正常。肾素：29.63pg/ml，醛固酮92.77pg/ml。促肾上腺皮质激素(ACTH)：17.21pg/ml， 皮质醇29.93μg/dl。糖化血红蛋白6.7%(↑)。糖化白蛋白17.8%(↑)。简化馒头餐糖耐量试验：葡萄糖0小时3.66mmol/L(↓)，葡萄糖0.5小时8.14mmol/L。葡萄糖2小时12.35mmol/L(↑)；胰岛素0小时6 945.00pmol/L(↑)，胰岛素0.5小时6 945.00pmol/L，胰岛素2小时6 945.00pmol/L；C-肽0小时4.18nmol/L(↑)，C-肽0.5小时4.21nmol/L，C-肽2小时5.36nmol/L。糖尿病相关抗体：IAA阳性，谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)阴性，ICA阴性。胰腺CT检查：未见异常。肺CT：①两肺间质性改变；②左肺上叶少量纤维灶；③心脏增大，主动脉壁及冠状动脉管壁钙化。头颅CT：未见异常。

2 诊治过程

2.1 初步诊断 ①低钠血症原因待查；②2型糖尿病；③高血压病3级，很高危。治疗方案：①限水(未遵医嘱)；②利尿(仅静脉注射呋塞米针20mg1次)；③正常饮食，口服浓钠每日3g；④停用胰岛素。治疗效果：①低钠血症纠正不明显；②仍有空腹低血糖发生，血糖波动于3.4～4.1mmol/L之间，同时伴有餐后高血糖，血糖波动于7.9～21.3mmol/L。调整方案及疗效：①静脉补充浓钠，生理盐水500ml+10%生理盐水20ml，静脉滴注，每日补钠9g，血钠较前上升，但2日后血钠再次下降至129mmol/L；②睡前加餐，空腹低血糖可纠正，睡前不加餐仍有空腹血糖发生，仍有餐后高血糖。拟予行饥饿试验及水负荷试验，但患者无法配合。

2.2 综合化验结果 ①血钠为124mmol/L时，同步24小时尿钠94mmol/L，计算有效血浆渗透浓度为259.31mmol/L，同时尿比重为1.009；②血钠为129mmol/L时，同步24小时尿钠112mmol/L，计算有效血浆渗透浓度为271.58mmol/L，同时尿比重为1.016；③患者IAA阳性，低血糖时同步血胰岛素水平很高，血C肽水平高。故考虑SIADH合并IAS。见表1。再次调整方案及疗效：①严格限水，日入量<800ml。血钠升至137mmol/L，并未再下降，后患者自行大量饮水，并同时给予补液，每日24小时入水量约1 500ml，次日复查血钠降至132mmol/L，限水后血钠恢复正常；②睡前加餐并加用阿卡波糖片控制血糖。空腹血糖波动于4.6～7.0mmol/L之间，餐后血糖波动于7.6～11.0mmol/L之间。患者行正电子发射体层显像-X线计算机断层成像(PET-CT)提示“直肠癌”，后肠镜检查经病理学证实，确诊为“直肠癌”，组织活检免疫组织化学及特殊染色结果：CEA(+)，CK20(部分+)，SNY(局灶+)，CD56(-)，CgA(-)，Ki67(约90%+)，ACTH(-)，胰岛素(-)。提示局灶伴神经内分泌分化。该患者最终确诊为“直肠癌伴SIADH合并IAS”。3个月后随访，直肠癌未进一步治疗，但限水后无再发低钠血症；IAA转阴，无再发低血糖，血糖平稳。

3 讨 论

3.1SIADH的诊断与鉴别诊断SIADH是由多种因素导致的非血容量或非髙渗透浓度减少引起的抗利尿激素，即精氨酸加压素(ADH)或类样物质分泌增加或活性增强，从而引起不适当的体液潴留，尿钠排泄增多，产生稀释性低钠血症的临床病理状态。

表1 患者历次实验室检查结果

注：历次检查日期2015-05-03，2015-05-05，2015-05-07，2015-05-08，2015-05-09

经典的SIADH诊断标准[2]：①低钠血症，血清钠<135mmol/L; ②血浆渗透浓度降低伴尿渗透浓度升高，血浆渗透浓度<280mmol/L，尿渗透浓度大于血浆渗透浓度;③尿钠>20mmol/L;④临床上无脱水和水肿;⑤肾功能、肾上腺皮质功能、甲状腺功能正常。次要标准[4]:①血清尿酸<238μmol/L;②血清尿素<3.57mmol/L;③尿钠排泄>1%，尿素氮排泄>55%;④生理盐水不能纠正的低钠血症;⑤在限水后低钠血症被纠正;⑥水负荷试验结果异常;⑦血浆精氨酸加压素(AVP)浓度增高。

SIADH主要与以下疾病相鉴别：①假性低钠血症；②心力衰竭或肝硬化；③腹泻、应用利尿剂或肾衰引起的脱水；④脑秏盐综合征；⑤肾上腺皮质功能减退症。

本例患者无高脂血症、高血糖，无脑外伤史，无脱水，无心力衰竭、肝硬化，肾功能基本正常，肾上腺及甲状腺功能正常，有典型的低钠血症，低血浆渗透浓度，高尿钠，补充等渗盐水后血钠不上升，限水后血钠恢复正常，SIADH诊断明确。

3.2SIADH的病因诊断SIADH常见病因主要分为五大类，包括恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、药物、肺部疾病和其他。其中恶性肿瘤以小细胞肺癌最为常见。Beghmas等[3]研究显示小细胞肺癌并发SIADH的发生率为7%～12%。 以CNKI为检索工具，“抗利尿激素分泌不适当综合征”为关键词，从1978年至今，国内共检索文献62篇，其中病例报道42篇，共报道病例179例。从统计学结果看，SIADH最常见病因为恶性肿瘤，占48.6%(87/179)，其中肺癌62例，肺外肿瘤25例，具体诊断为：腹腔肿瘤1例，淋巴瘤2例，前列腺癌3例，鼻咽癌2例，食管癌2例，食管间质瘤1例，宫颈癌1例，胰腺癌3例，胃癌6例，垂体瘤1例，胸腺瘤1例，乳腺癌2例。其次为颅脑外伤及颅脑术后47例，肺部感染16例，中枢神经系统疾病14例，药物(卡马西平、长春新碱等)7例，特发性4例，骨折后3例，甲状腺功能减退1例。直肠癌伴SIADH尚未见报道。

SIADH的病因诊断主要依靠病史的详细采集及必要的辅助检查。本例患者无颅脑外伤史，近期无脑血管意外发生，无卡马西平等相关药物服用史，肺CT亦未见阳性病灶，而癌胚抗原稍高，故考虑可能为恶性肿瘤。患者先后行PET-CT及肠镜检查最终证实“直肠癌”诊断，同时免疫酶标提示腺癌伴部分神经内分泌分化，故患者最终确诊为“直肠癌伴SIADH”。

有报道显示，初次确诊为结直肠癌的患者大约50%～60%已发生转移，而且其中的80%～90%为不可切除的肝转移[4-5]。因此，早期诊断对改善直肠癌患者的预后有重要的意义。本例患者大便潜血阴性，低钠血症为唯一临床表现，最终确诊为“直肠癌”时尚未发生转移，为“直肠癌”的下一步根治争取了时间。

3.3SIADH的治疗SIADH的治疗包括：①病因治疗。 在确定病因后，病因的治疗直接决定SIADH的预后。②对症治疗。 根据低钠血症的程度、症状以及发生急缓选择不同的治疗方法。如果患者病史不详或表现为无症状性低钠血症，应首先按慢性低钠血症处理。急性低钠血症治疗策略包括高渗盐水、袢利尿剂、V2受体拮抗剂及限水，治疗策略应随着低钠血症的进展而适时调整。如果患者症状轻微或无症状，则仅选择V2受体拮抗剂及限水措施即可缓解病情。慢性无症状性低钠血症的主要治疗是限水及V2受体拮抗剂。Furst等[6]建议将电解质比值[(UNa+UK)/PNa]作为指导限水措施的指标，如果比值大于1，需完全禁水；如比值在0.5～1.0之间，则每日可摄水达500ml；如比值小于0.5，则每日可摄水达1 000ml。V2受体拮抗剂包括盐酸考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)及沙他伐坦(satavaptan)。2008年美国食品药品监督管理局(FDA)批准盐酸考尼伐坦用于SIADH。FDA于2009年5月批准托伐普坦用于等容量性及高容量性低钠血症[7-8]。临床上经常发生患者因为烦渴明显或者因为化疗而需要水化治疗的情况下，限水措施无法顺利实行，而V2受体拮抗剂的出现使患者在不需限水的情况下血钠水平稳步升高，因此具有良好的应用前景。

本例患者经限水(入量<800ml/d)治疗后，低钠血症得到纠正，而直肠癌的进一步根治，则是SIADH治愈的根本治疗措施。

3.4IAS诊断与鉴别诊断IAS诊断的关键在于高水平的免疫活性胰岛素和高效价IAA，以及低血糖和高血糖交替出现的临床表现。在使用外源性胰岛素的个体中，诊断IAS还需明确两个问题：①高水平的免疫活性胰岛素为内源性胰岛素；②高效价IAA为内源性IAA。胰岛素是由前体胰岛素原被转运至高尔基体中包装成分泌颗粒，经过酶裂解被转化为胰岛素和C肽，因此，C肽水平更能反映内源性胰岛素水平。该患者馒头餐糖耐量试验结果显示C肽水平明显高于正常，提示患者内源性胰岛素水平增高。IAA分为外源性IAA和内源性IAA。外源性IAA亲和力高，不易解离，滴度低，随时间延长逐渐降低，不会造成反复低血糖[9-10]。本例患者在停用胰岛素后仍有反复低血糖出现，并且与高血糖交替出现，故考虑为内源性胰岛素抗体。与经典的IAS诊断标准中“未使用胰岛素”不同[11]。

IAS主要应与胰岛素瘤相鉴别。两者相同点：①空腹低血糖；②低血糖时同步胰岛素水平升高。鉴别点：①IAS胰岛素水平远高于胰岛素瘤(胰岛素瘤患者胰岛素水平多在5～10mU/L，很少>30mU/L)；②IAS血糖波动较胰岛素瘤更大；③IAS极高的胰岛素水平与C肽水平不平行；④胰岛素瘤定位诊断多可发现胰腺占位。

3.5IAS的治疗和预后IAS的治疗目标是消除胰岛素自身抗体，纠正并预防低血糖发生。首先，停用可能诱发IAS的药物。其次，减少碳水化合物摄入或少食多餐，高纤维膳食，糖尿病患者可应用阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收，从而减少对胰腺分泌胰岛素的刺激，大多数病情在1～3个月内缓解。最后，如仍有低血糖反复发作，可应用泼尼松口服，待IAA转阴后逐渐停药。IAS患者预后良好。

本例患者应用阿卡波糖后血糖较前平稳，未再发低血糖。3个月后随访，IAA转阴，无再发低血糖，血糖平稳。

综上，SIADH是常见的低钠血症之一，易被忽视，并且常由其他疾病引起。在临床工作中，要提高对本病的认识，并且不能仅满足于SIADH的诊断，还需要进一步积极寻找病因，以期改善患者预后。

IAS是相对少见的低血糖原因之一。要提高对本病的认识，对于使用胰岛素的糖尿病患者，如果停用胰岛素后仍反复发作所有低血糖，需要想到本病的可能。对于所有低血糖症的患者，检测IAA能够提高本病的诊断率，并减少不必要的漏诊和误诊。

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上海市浦东新区优秀青年医学人才培养计划(PWRq2016-30)；上海市浦东新区科委创新资助项目(PKJ2014-Y18)

李晓华，Email：13816805177@163.com

R735.37

B

1004-583X(2017)06-0528-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.018

2017-03-08 编辑:武峪峰