补肾调周法与生长激素对卵巢低反应患者体外受精结局的影响

左文婷 谈 勇 殷燕云 杨 琳

江苏省中医院(南京，210000)

·经验交流·

补肾调周法与生长激素对卵巢低反应患者体外受精结局的影响

左文婷 谈 勇 殷燕云 杨 琳

江苏省中医院(南京，210000)

卵巢低反应是指患者对促排卵药物不敏感，即使采用超促排卵剂量，结局仍然较差，主要表现在获卵数少、卵泡质量差，患者妊娠率低。补肾调周法是国医大师夏桂成教授通过多年临床实践积累而形成的理论体系，根据中医“天人合一”理念，通过多系统 、多环节 、多靶点 、整体调控，能改善卵巢功能，提高卵巢的反应性。生长激素目前被广泛应用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期中，本研究对卵巢低反应患者在行IVF-ET超促排卵周期中，分别运用补肾调周法和生长激素进行干预，比较两组治疗后临床结局。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2014年10月-2015年12月就诊于江苏省中医院生殖医学中心符合纳入标准的患者共75例。按计算机随机原则分为中药组25例，生长激素组25例，空白组25例。

1.2 卵巢低反应诊断标准

采用2011年欧洲生殖与胚胎学会(ESHER)的Bologna诊断标准[1]，患者须满足以下3个条件中的2个：①高龄(≥40岁)或具有卵巢反应不良(POR)的其他危险因素；②之前有POR病史(常规刺激方案获卵数≤3个)③卵巢储备功能检测结果异常，如窦卵泡数(AFC)5～7个，或者抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1ng/ml；④既往最大刺激发生POR≥2次。

1.3 治疗方法

1.3.1 超促排卵周期前预处理 中药组在进入超促排周期前一周期开始予补肾调周中药预处理，经期方：乌药 10g、制香附10g、丹皮10g、山楂10g、丹参10g、赤芍10g、五灵脂10g、益母草10g、茯苓10g；卵泡期方：熟地黄10g、当归10g、白芍10g、淮山药10g、山萸肉10g、川断10g、菟丝子10g；排卵期方：丹参10g、赤芍10g、山药10g、丹皮10g、茯苓10g、川断10g、炒薏仁10g、红花10g、川芎10g；黄体期方：党参10g、白术10g、白芍10g、山药10g、淫羊藿10g、茯苓10g、川断15g、鹿角霜10g、覆盆子10g。根据主次证型的不同可以增加或减少2～3味药(限制具体药物范围)随证加减。所有药物由本院中药房代煎，真空装袋，早、晚服用一次，每次一袋，饭后温服。

1.3.2 超促排卵方案 3组均采用微刺激方案，对照组于月经第2～3天起口服克罗米芬(CC，50 mg/片，塞浦路斯高特制药有限公司，批号: A1208)50～100mg，连服5 d，服完CC每日或隔日肌注人绝经尿促性素(HMG，75U/支，丽珠集团，批号:H10940097)75～225 U)，定期行阴道B超监测卵泡发育情况，并测定血清激素值以及B超结果决定促性腺激素(Gn)用量，当主导卵泡直径≥18 mm时，予人绒毛膜促性腺激素(hCG,通用名：注射用绒促性素，丽珠集团丽珠制药厂)5000～10000 U肌注，中药组在空白组基础上予补肾调周中药，在IVF周期中只用卵泡期方和黄体期方，服法同上，生长激素组在对照组基础上予生长激素(GH)肌注，自月经周期第3天肌注4.5 U/d，直至取卵日。hCG日注射32～36 h后在阴道B超引导下行穿刺取卵术，常规IVF/卵细胞浆内单精子注射(ICSI)受精，选取第3天优质胚胎进行全胚冷冻。取卵后均口服地屈孕酮片(雅培生物制品有限公司,荷兰,批号H20130110)，早晚一粒，连服10 d，撤药后3～7 d出血。休息 1个月，在下个月经周期行人工周期建内膜行冻胚移植，移植1～2枚优质胚胎，中药组移植后在对照组基础上对应服用上述中药黄体期方，具体服法同上。移植后14天测血β-hCG确定有无妊娠，移植后28天行阴道B超检查，见孕囊及胎心搏动者为临床妊娠。

1.4 监测指标

记录3组Gn天数、Gn用量、周期取消率、获卵数、优质胚胎数、优质胚胎率、胚胎移植(ET)日子宫内膜厚度、生化妊娠率、临床妊娠率。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 3组一般情况

3组在年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、基础内分泌[基础雌二醇(bE2)、基础卵泡刺激素(bFSH)、基础黄体生成激素(bLH)]、窦卵泡数(AFC)比较差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

2.2 3组实验室及临床资料

中药组、生长激素组在Gn天数、Gn总量、ET日子宫内膜厚度、优质胚胎数、优质胚胎率方面与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组组间比较差异无统计学意义，3组获卵数、MII卵数、移植胚胎数、周期取消率均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 3组临床结局比较

中药组生化妊娠率18.18%，生长激素组19.04%，对照组16.67%，3组差异无统计学意义(P>0.05)，中药组临床妊娠率18.18%，生长激素组14.28%，对照组11.11%，3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 3组一般情况比较

表2 3组实验室及临床资料比较

3 讨论

控制性促排卵(COH)是IVF-ET成功的重要因素，能够募集多个卵泡，获得多个胚胎[2]。但由于卵巢对COH的反应性不同，一部分患者卵巢反应性低下，即使运用超剂量的促排卵药，周期获得卵子以及胚胎的数量和质量仍较差，临床妊娠率低。IVF周期中POR的发生率为9%～24%[3],临床医生尝试多种对策，旨在改善POR的临床结局，包括超促排卵方案的选择，如改良长方案、拮抗剂方案、改良自然周期、微刺激方案等，但结局大多差强人意[4]。目前，GH越来越广泛应用于卵巢低反应患者的IVF-ET周期的辅助治疗,研究发现GH应用于促性腺激素分泌正常人群并无明显优势[5],随后的研究发现GH能提高行IVF的低反应患者的妊娠率和活产率[6]。动物实验表明，GH能增加子宫内膜血管内皮生长因子-1(VEGF-1)的表达，改善子宫内膜的生殖功能[7]。

肾为先天之本，肾藏精，肾气充盛则天癸至。卵巢低反应的患者肾气过早衰退，肾精不足，在行COH过程中，人为的在短时间内大量促使天癸分泌，多卵泡发育导致癸水更少，肾阴更虚，精卵不能正常发育和排出，此外，长期不孕导致的各种压力和精神负担，患者心神不宁，情志不畅，肝气郁结，心肝郁火，导致心(脑)-肾-子宫轴失调，阴液进一步耗伤，形成恶性循环。因此在促排卵过程中，注重补肾调周宁心，心(脑)-肾-子宫轴功能正常，癸水充足，则精卵发育，达到种子的目的。本研究中补肾调周中药分为四个期，行经期方中丹参、丹皮、山楂、赤芍、益母草活血化瘀排出经血，乌药、制香附、五灵脂行气止痛，茯苓健脾宁心，达到活血活血化瘀，行气排浊，重阳必阴；经后期方中熟地、当归、白芍、淮山药、山萸肉滋阴养血，川断、菟丝子补肾助阳，阳中求阴滋阴养血，促进阴长、促进精卵发育成熟，阴长阳消； 排卵期方中丹参、赤芍、丹皮、红花、川芎活血通络、茯苓、薏苡仁健脾利湿、川断补肾助阳以助转化；活血通络，排出精卵，重阴必阳；经前期方中淫羊藿、川断、鹿角霜、覆盆子补肾助阳、党参、白术、茯苓健脾宁心，白芍、山药阴中求阳，阳长阴消，进入下个周期，四个周期循环往复。研究表明中药能增加POR患者卵巢血清和卵泡液生长分化因子-9(GDF-9)、骨形态发生蛋白-15(BMP-15)的表达，改善卵巢的反应性，提高POR患者获卵数和妊娠率[8]。

本研究中中药组、生长激素组在Gn天数、Gn用量均低于对照组，而hCG日子宫内膜厚度、优质胚胎数、优质胚胎率方面均高于对照组。说明补肾调周中药能增加卵巢对促性腺激素的灵敏性，减少Gn用量，改善卵泡的质量，且作用与生长激素相当，在临床结局方面3组生化妊娠率、临床妊娠率无明显统计学差异，但本文研究例数过少，结果的准确性可能存在偏差。目前生长激素价格昂贵，本研究表明补肾调周中药与生长激素作用相当，超促排卵周期中辅助应用补肾调周中药在一定程度上减轻了患者的经济负担，也可以获得较为满意的结局。

综上，补肾调周中药应用于卵巢低反应患者的超促排卵周期中，能增加卵巢反应性，增加优质胚胎率、子宫内膜厚度，作用与生长激素相当。但其对IVF周期结局的干预作用仍需要多中心、大样本的对照研究。

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[2] Penzias AS. Improving results with assisted reproductive technologies: individualized patient-tailored strategies for ovulation induction. Reprod Biomed Online，2004，9:43-46.

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[8] 洪艳丽，聂晓伟， 谈勇等． 益气养阴方对卵巢低反应患者超促排卵的影响[J] ． 北京中医药大学学报，2016，39( 4) : 320-324．

[责任编辑：王丽娜]

2016-11-04

2016-12-19